Deze dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie van goede methodologische kwaliteit toont aan dat het dagelijks gebruik van subcutaan 3 mg liraglutide na 24 weken 8% meer gewichtsreductie geeft dan placebo bij patiënten met onvoldoende gewichtsverlies en een suboptimale GLP-1-respons na bariatrische heelkunde. Een bepaling van de GLP-1-respons postprandiaal kan nog niet routinematig uitgevoerd worden waardoor we de resultaten niet kunnen extrapoleren naar de klinische praktijk. Er zijn evenmin gegevens over de aangewezen behandelingsduur, het risico op herval na stopzetting en de ongewenste effecten op langere termijn. Bijkomend onderzoek is dus zeker aangewezen.

Deze methodologisch correct uitgevoerde opvolgstudie van 4 open-label RCT’s met pooling van de resultaten toont aan dat bariatrische heelkunde na 7 tot 12 jaar een gunstig effect heeft op glykemie en diabetesremissie vergeleken met diabetesmedicatie en levensstijlinterventies bij personen met een gemiddelde BMI van 36 kg/m² en reeds lang bestaande en ontregelde type 2-diabetes. Wel moet er rekening gehouden worden met ongewenste effecten van bariatrische heelkunde op korte en lange termijn zoals maagdarmklachten, anemie en een hogere kans op fracturen.

Deze triple geblindeerde RCT van zeer goede methodologische kwaliteit toont aan dat het gebruik van eenmaal daags oraal semaglutide 50 mg bij volwassenen met overgewicht of obesitas zonder type 2-diabetes leidt tot een significant grotere afname van het lichaamsgewicht vergeleken met placebo na 68 weken behandeling. Het is echter nog onduidelijk wat de effecten zijn op lange termijn, zowel wat de duurzaamheid van het gewichtsverlies als de veiligheid van de medicatie betreft.

Deze gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenterstudie over 14 maanden, uitgevoerd in 15 centra in de Verenigde Staten, lijkt bij patiënten met type 2-diabetes met één of twee dagelijkse injecties met langwerkende of intermediair werkende insuline gedurende ten minste 6 maanden te wijzen op een positief effect van continue glucosemonitoring (CGM) op het risico van intermitterende hyperglykemieën op 8 maanden, maar niet op 14 maanden, zonder significante verlaging van het HbA1c of het risico van hypoglykemieën. Het effect op een vermindering van de macro- en microvasculaire risico's werd hier niet bestudeerd. Deze studie heeft methodologische beperkingen die te belangrijk zijn om de resultaten correct te kunnen interpreteren.

Deze retrospectieve cohortstudie suggereert dat voor de opstart van medicatie bij patiënten met type 2-diabetes, metformine veiliger en voordeliger is dan hypoglykemiërende sulfamiden op het vlak van overleving, ook wanneer de nierfunctie beperkt is tot en met stadium IIIB (eGFR >30 ml/min/1,73m²).

Deze multicenter dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie van goede methodologische kwaliteit toont aan dat semaglutide in vergelijking met canagliflozine leidt tot een statistisch significant sterkere daling van HbA1c en gewichtsreductie bij een geselecteerde groep type 2-diabetespatiënten die onvoldoende gecontroleerd zijn onder metformine.

De auteurs concluderen dat, na 24 maanden, meer dan een derde van de patiënten met type 2-diabetes die een strikte dieetopvolging kregen, een remissie van type 2-diabetes hadden en dat een aanhoudende remissie van type 2 diabetes gepaard ging met blijvend gewichtsverlies. We moeten opmerken dat de geïncludeerde patiënten obees waren en vrijwilligers, dat de diabetes gemiddeld sinds 3 jaar was vastgesteld en dat de gebruikte medische middelen zeer aanzienlijk waren.

Deze systematische review met netwerkmeta-analyse van goede methodologische kwaliteit die 3 orale antidiabetica met elkaar vergelijkt, toont aan dat het gebruik van de SGLT-2-inhibitoren (gliflozines) en van GLP-1-analogen (incretinemimetica) geassocieerd is met een lagere globale mortaliteit in vergelijking met het gebruik van DPP-4-inhibitoren (gliptines) of placebo of geen behandeling.

Uit twee systematische reviews met meta-analyse blijkt dat GLP-1-analogen een veilig alternatief zijn voor basaal insuline in het titratieschema van glykemieverlagende behandeling voor patiënten met type 2-diabetes mellitus. Langwerkende preparaten zijn hierbij effectiever gebleken dan kortwerkende preparaten.

Het effect van GLP-1-analogen op ‘harde’ eindpunten zoals cardiovasculaire gebeurtenissen en progressief nierfalen blijft momenteel nog onduidelijk. Met liraglutide kon geen effect op een daling van de nierfunctie, noch op het optreden van terminaal nierlijden versus placebo aangetoond worden in een studie met een samengesteld cardiovasculair eindpunt als primaire uitkomstmaat. Een statistisch significante winst op cardiovasculair vlak kon men niet aantonen met exenatide versus placebo bij patiënten met type 2-diabetes en een belangrijke cardiovasculaire voorgeschiedenis.

Deze post-hoc analyse van een RCT toont een toename van het risico op diabetes bij risicopatiënten voor het ontwikkelen van diabetes (overgewicht, hoge nuchtere glykemie, glucose-intolerantie) die een statine innemen. Deze toename is in verhouding tot de duur van de behandeling. De criteria voor het voorschrijven van een statine worden niet gepreciseerd in deze publicatie (noch in het protocol van de originele studie).

De resultaten van het CANVAS Program komen overeen met de resultaten van de EMPA-REG-studie die we reeds besproken hebben in Minerva. In vergelijking met placebo heeft canagliflozine een gunstig effect op cardiovasculair vlak bij patiënten met type 2-diabetes en een hoog cardiovasculair risico. De resultaten wijzen erop dat een negatief effect op de nierfunctie uitgesloten kan worden. Het veel grotere risico van amputatie van de onderste ledematen in vergelijking met placebo vormt echter een ernstig probleem. In de EMPA-REG-studie waren geen gegevens beschikbaar over amputaties. Het is dus niet duidelijk of het hier gaat om een klasse-effect van de giflozinen.

Deze RCT onderzoekt de werkzaamheid van liraglutide voor de preventie van type 2-diabetes bij patiënten met prediabetes en obesitas of overgewicht en minstens 1 risicofactor. Een behandeling gedurende 3 jaar met liraglutide 3 mg in combinatie met meer fysieke activiteiten en een beperking van de calorie-inname, vermindert het risico van het ontstaan van type 2-diabetes. Het uitstel van de incidentie van type 2-diabetes kan toegeschreven worden aan het onmiddellijke effect van liraglutide op de nuchtere glykemie. Deze studie levert geen harde argumenten die een verband aantonen tussen gewichtsverlies en de primaire uitkomstmaat. Er zijn talrijke ongewenste effecten vastgesteld en het aantal borstkankers is verontrustend.

In deze pragmatische RCT van goede methodologische kwaliteit over het mogelijke nut van glykemiezelfcontrole bij niet met insuline behandelde type 2-diabetespatiënten is er geen verschil in HbA1c en in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven tussen de patiënten zonder zelfcontrole, de patiënten met zelfcontrole 1 maal per dag en de patiënten met zelfcontrole 1 maal per dag in combinatie met automatische feedback via het controletoestel.

De diagnostische accuraatheid van eenvoudige testen (HbA1c en nuchtere glykemie) voor de opsporing van prediabetes is matig. De populaties die met deze testen geïdentificeerd worden als prediabetespatiënten, variëren aanzienlijk naargelang de gebruikte criteria. Er bestaat dus een risico om spontaan interventies op te zetten bij vals-positieve patiënten en om niets te ondernemen bij vals-negatieve patiënten. De orale glucosetolerantietest is de gouden standaard, maar is minder eenvoudig af te nemen. Metformine en leefstijlinterventies hebben enig preventief effect op de ontwikkeling van diabetes, maar het klinische effect is waarschijnlijk overschat. Voor vrouwen met zwangerschapsdiabetes in de voorgeschiedenis is het niet mogelijk om besluiten te formuleren. De optie om te screenen en vroegtijdig te behandelen riskeert dus weinig effectief te zijn voor de preventie van type 2-diabetes.

Uit een grote progressieve cohortstudie kunnen we besluiten dat het gebruik van GLP-1-analogen en DPP-4-inhibitoren bij patiënten met type 2-diabetes mellitus niet gepaard gaat met een toename van pancreatitis. Een andere grote retrospectieve cohortstudie suggereert dat GLP-1-analogen, maar niet DPP-4-inhitoren, geassocieerd zijn met galblaaslijden. Verder onderzoek is echter noodzakelijk om dit te bevestigen.

Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toont aan dat toevoeging van liraglutide aan een insulinebehandeling bij type 1-diabetespatiënten leidt tot een statistisch significante daling van HbA1c, gewicht en gebruik van prandiale insuline. De klinische relevantie van de daling in HbA1c moet verder onderzocht worden, alsook de hogere incidentie van hypoglykemie met 1,2 mg liraglutide en van hyperglykemie met 1,8 mg liraglutide.

Deze meta-analyse van goede methodologische kwaliteit, maar gebaseerd op studies van geringe tot matige methodologische kwaliteit, laat niet toe om aan te tonen dat insulinesecretagogen werkzaam zijn voor de preventie van type 2-diabetes bij personen met een verhoogd risico van type 2-diabetes.

Het lijkt correct om te bevestigen dat liraglutide het cardiovasculaire risico niet doet toenemen. Het is echter op dit ogenblik niet mogelijk om op een objectieve manier te besluiten dat liraglutide een voordeel biedt op het vlak van cardiovasculaire risico’s bij patiënten met type 2-diabetes en een hoog cardiovasculair risico. Het hypoglykemiërende effect en het effect op gewicht staan vast, maar bij het voorschrijven van deze molecule moet men ook rekening houden met het financiële aspect.

Op basis van deze analyse van vooraf bepaalde secundaire renale eindpunten van de EMPA-REG-studie kunnen we besluiten dat het gebruik van empagliflozine versus placebo bij type 2-diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico een gunstig effect heeft op de progressie van nefropathie. Of deze behandeling ook nefropathie kan voorkomen en of de gunstige resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden naar alle type 2-diabetespatiënten moet verder onderzocht worden.

Deze systematische review en meta-analyse toont aan dat het toevoegen van DPP4-inhibitoren aan een behandeling met glykemiërende sulfamiden bij type 2-diabetespatiënten het risico op hypoglykemie met de helft verhoogt. Hiermee dient rekening gehouden te worden wanneer DPP4-inhibitoren worden toegevoegd aan een behandeling met metformine + hypoglykemiërend sulfamide (9) of aan een behandeling met hypoglykemiërende sulfamiden alleen wanneer metformine niet gebruikt kan worden.

Deze placebogecontroleerde RCT toont aan dat het toevoegen van liraglutide aan multipele dagelijkse insuline-injecties bij patiënten met onvoldoende gecontroleerde glykemiecontrole een statistisch significante verbetering geeft van HbA1c zonder verhoogd risico op hypoglykemie. Bovendien stelde men ook een daling van de insulinedosis en van het lichaamsgewicht vast. In hoeverre dit resultaat zich zal vertalen in een klinisch relevante winst op het vlak van harde uitkomstmaten en of deze combinatie ook op lange termijn veilig is, moet verder onderzocht worden.

Uit deze niet-geblindeerde opvolgstudie van een oorspronkelijke RCT kunnen we besluiten dat zowel leefstijlaanpassingen als een behandeling met metformine significant het ontstaan van type 2-diabetes mellitus over 15 jaar doet verminderen bij personen met een hoog risico op de ontwikkeling van type 2-diabetes mellitus. De resultaten van de opvolgstudie suggereren een meerwaarde van leefstijlinterventies op lange termijn om type 2-diabetes mellitus te voorkomen. Ook zag men bij vrouwen een statistisch significante afname van micro-vasculaire complicaties met leefstijlinterventies.

Na de UKPDS- en de ACCORD-studie is dit de derde opvolgstudie die aantoont dat een intensieve daling van de glykemie bij type 2-diabetespatiënten geassocieerd is met een daling van het cardiovasculaire risico op lange termijn. Dit resultaat versterkt het pleidooi voor een intensieve aanpak van de HbA1c-spiegels mits het risico op hypoglykemie onder controle blijft.

Deze meta-analyse van onvoldoende methodologische kwaliteit brengt geen enkele relevante nieuwe boodschap aan voor de behandeling van type 2-diabetes. Deze kritische bespreking laat toe om de relevantie van het voorschrijven van moleculen zoals gliflozinen, in vraag te stellen. De verhouding tussen de baten (niet aangetoond) en de risico’s (duidelijk op korte termijn en onzeker op lange termijn) is voor Minerva niet gunstig.

Deze meta-epidemiologische studie is gebaseerd op een klein aantal studies. De resultaten suggereren dat fysieke training en medicamenteuze interventies een gelijklopend effect hebben op het vlak van mortaliteit bij rehabilitatie na een CVA, secundaire preventie na coronaire hartziekte en preventie van diabetes.

De resultaten van deze studie wijzen op een gunstig effect op de evolutie van retinopathie na vier jaar intensieve glykemiecontrole (streefwaarde HbA1c <6%) en intensieve hypolipidemiërende behandeling (toevoeging van fenofibraat aan simvastatine), maar niet na intensieve hypertensiebehandeling (streefwaarde systolische bloeddruk <120 mmHg). We dienen deze resultaten wel te kaderen in het (al dan niet) globale voordeel van de drie behandelingsopties.

Deze studie toont aan dat bij patiënten met suboptimaal gecontroleerde diabetes mellitus type 2, het toevoegen van insuline-analogen aan metformine en hypoglykemiërende sulfamiden een significante daling van HbA1c veroorzaakt. De daling van HbA1c hangt niet af van het gebruikte insulineschema. Een basaal insulineschema gaat gepaard met minder hypoglykemiëen en minder gewichtstoename.