Cette synthèse méthodique avec méta-analyse de bonne qualité méthodologique mais présentant des limites liées aux études princeps elles-mêmes, montre que chez des patients souffrant de BPCO l’utilisation de la triple thérapie inhalatoire LABA+LAMA+CSI résulte en une diminution du taux des exacerbations modérées à sévères versus bithérapie LABA+LAMA ou monothérapie LAMA (tiotropium). Nous pensons que des éléments factuels supplémentaires sur des populations mieux définies notamment en termes de fréquence d’exacerbations sont nécessaires. Au niveau des critères de jugement secondaires, une meilleure fonction respiratoire (VEMS de fin de dose) et une meilleure qualité de vie (SGRQ) est observée sans que celles-ci n’atteignent la signification clinique, quel que soit le sous-groupe. Il n’y a pas de différence significative retrouvée en termes de mortalité. Une augmentation significative du risque de pneumonie avec les CSI est observée bien que la courte durée des études empêche de mesurer l’effet à long terme ainsi que le taux réel de la survenue des pneumonies.

Cette étude cas-témoins sur échantillon, montre chez les patients BPCO, durant les 30 premiers jours de l’initiation d’un traitement par bronchodilatateurs de longue durée d’action, une association statistique avec des événements cardiovasculaires graves. L’association ne se retrouve pas pour les utilisateurs de plus longue durée.

Cette synthèse avec méta-analyses, de bonne qualité, montre qu’une association de deux bronchodilatateurs (LAMA + LABA) est plus sûre et plus efficace qu’une association LABA + CSI en cas de BPCO, les preuves ne reposant cependant que sur les résultats significatifs d’une seule RCT parmi 11.

Cette RCT de bonne qualité méthodologique montre que la réduction du taux d’exacerbations induit par la triple thérapie fixe (dipropionate de béclométasone, formotérol et glycopyrronium) est très faible (0,2 exacerbation par patient-année) versus tiotropium seul chez le patient BPCO (stade 3 ou 4 et groupe B ou D). Cependant, le manque de cohérence entre le design de l’étude et les propositions d’escalade thérapeutique du guide de pratique clinique GOLD soulève aussi le problème d’évaluation de l’effet thérapeutique pour le clinicien comme développé dans une analyse antérieure de Minerva.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyses de la Cochrane Collaboration montre un bénéfice limité à moins d’hospitalisations avec une trithérapie tiotropium + LABA + CSI versus tiotropium seul (sur base de 2 études seulement), avec des résultats non concordants pour les exacerbations, sans différence au point de vue effets indésirables. Les études incluses sont presque toutes de (fort) courte durée. En l’absence de prise en compte d’autres comparaisons (bronchodilatation double versus simple, trithérapie versus LABA + CSI, trithérapie versus LAMA + CSI) et sans rapporter clairement le ou les sous-groupe(s) de patients où le traitement pourrait être efficace, cette synthèse n’apporte pas d’élément fort utile pour le praticien dans son choix entre les différents médicaments inhalés pour un traitement d’entretien de la BPCO.

Les preuves issues de cette synthèse méthodique avec méta-analyse de la Cochrane Collaboration avec comparaisons directes entre le tiotropium et le salmétérol en tant que traitement d'appoint d’un asthme insuffisamment contrôlé avec un CSI seul sont actuellement limitées à des études de moins de 6 mois et l’imprécision des résultats observés est importante, notamment parce que les comparaisons en termes d'exacerbations et d'événements indésirables graves sont peu adéquates. Compte tenu du corpus factuel bien plus conséquent sur les LABA, ceux-ci doivent rester le traitement d’appoint dans les situations où les CSI seuls ne parviennent pas à contrôler convenablement l’asthme. Des études actuellement en cours nous permettrons de renforcer ou d’infirmer ces recommandations.

Cette méta-analyse montrerait donc un intérêt, versus placebo, de l’ajout de tiotropium à un CSI à dose moyenne en cas d’asthme modéré, pas de supériorité versus LABA dans les mêmes conditions. En cas d’asthme sévère, le seul bénéfice cliniquement pertinent, versus placebo, de l’ajout de tiotropium à une association LABA + CSI serait une diminution du nombre de patients avec au moins une crise. L’incertitude sur la fiabilité des résultats présentés (durées d’études souvent trop courtes pour une affection chronique, études pour la moitié non publiées, conflits d’intérêts des auteurs) ne permet pas de tirer des conclusions fiables.

Cette RCT, profondément empreinte du contrôle de la firme productrice du médicament à tous les stades de l’étude et de la publication, ne montre pas de bénéfice cliniquement pertinent de l’association indacatérol (LABA) + glycopyrronium (LAMA) versus glycopyrronium seul, et une absence de différence versus tiotropium comme contrôle actif (utilisé en ouvert).

Cette étude d’observation ne montre pas de plus-value du tiotropium versus ipratropium pour prévenir une réhospitalisation pour BPCO après une première hospitalisation index pour BPCO ; elle ne permet pas de préciser une variation en fonction de la sévérité de la BPCO.

Cette RCT en double aveugle pour le glycopyrronium versus placebo montre une plus-value statistiquement significative du glycopyrronium pour différents critères spirométriques (dont l’évolution du VEMS, critère primaire). Elle montre également des résultats favorables pour certains critères cliniques (exacerbations, score de dyspnée) mais non cliniquement pertinents pour la qualité de vie (SGRQ), tous critères de jugement secondaires, ce qui demande donc confirmation. Le bras tiotropium est un témoin actif, en protocole ouvert, et l’absence de différence constatée au point de vue efficacité et sécurité du glycopyrronium versus tiotropium est donc indicative.

Cette méta-analyse (de RCTs) qui associe comparaisons directes et indirectes montre, versus placebo et versus autres traitements bronchodilatateurs pour la BPCO, un risque accru de décès global uniquement pour le tiotropium en aérosol doseur (Respimat non remboursé mais disponible en Belgique), particulièrement pour le risque de décès cardiovasculaire et en cas de BPCO sévère. Les sujets avec comorbidité cardiovasculaire spécifique étaient exclus dans la moitié des études reprises dans cette recherche.

Cette synthèse ne montre pas de plus-value statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’indacaterol versus tiotropium et versus autres LABAs pour le critère primaire des études. Les conclusions des auteurs ne reflètent pas correctement les résultats qu’ils ont extraits des études.

Cette synthèse méthodique de bonne qualité confirme que nous ne disposons pas de preuves de l’intérêt clinique d’associer LABA et tiotropium versus tiotropium seul en cas de BPCO modérée à sévère. L’intérêt de l’association LABA + tiotropium versus LABA seul ne peut être déterminé faute de données.

Cette RCT aux limites méthodologiques non acceptables montre un bénéfice statistiquement significatif mais de pertinence clinique très douteuse pour le tiotropium versus salmétérol chez des patients souffrant de BPCO avec exacerbations.

Cette méta-analyse confirme l’efficacité du tiotropium dans le traitement de la BPCO (stade GOLD III, VEMS < 50%) en termes d’exacerbations et d’hospitalisations, efficacité cependant limitée et fort onéreuse (en Belgique).

Cette étude de courte durée et sur un nombre faible de patients adultes asthmatiques montre que l’ajout du tiotropium à un CSI à faible dose en cas d’asthme mal contrôlé est supérieur au doublement de la dose de CSI et non inférieur à l’ajout de salmétérol. Les limites de cette étude demandent confirmation de ses résultats.

Cette nouvelle synthèse de la littérature montre un bénéfice d’une trithérapie LABA + CSI + tiotropium versus tiotropium pour certains critères de jugement ; pour le nombre d'exacerbations en général, aucune conclusion n'est possible. Le choix entre une monothérapie initiale par CSI, LABA ou tiotropium proposé par les guidelines pour traiter une BPCO modérée à sévère n’est pas remis en question par cette étude.

Cette méta-analyse sur données individuelles des patients atteints de BPCO inclus dans les RCTs de la firme fabriquant le tiotropium, montre que ce médicament n’augmente pas le risque de décès global et pourrait réduire la survenue d’événements cardiovasculaires.

Cette étude qui évalue l’efficacité du tiotropium chez des patients présentant une BPCO modérée à très sévère durant 4 ans, ne montre pas, versus placebo, de bénéfice statistiquement significatif pour l’évolution du VEMs ni pour le nombre de patients ayant au moins une exacerbation. Pour la qualité de vie, le bénéfice observé n’atteint pas le seuil de pertinence clinique.

Un bénéfice prouvé d’une oxygénothérapie d’au moins 15 heures par jour n’est montré qu’en cas de BPCO avec insuffisance respiratoire sévère. Une réhabilitation respiratoire améliore l’état de santé respiratoire et diminue la dyspnée sans augmenter le périmètre de marche ni apporter de preuve d’un bénéfice sur les complications de la BPCO.

Cette synthèse méthodique confirme les preuves disponibles sur lesquelles sont basés les guides de pratique actuels qui recommandent l’utilisation de corticostéroïdes inhalés, de ß2-mimétiques à longue durée d’action ou de tiotropium dans certains stades de BPCO stable. Elle montre cependant que les preuves d’un bénéfice se limitent aux patients symptomatiques (dyspnée, exacerbations fréquentes) et avec un VEMS au moins inférieur à 60% (généralement en-dessous de 50%). La littérature ne montre pas de différence de bénéfice entre tiotropium, ß2-mimétiques à longue durée d’action ou corticostéroïdes inhalés qui peuvent, dans cette indication, être utilisés séparément. L’association de ces médicaments montre une plus-value faible ou inexistante comparée à une monothérapie.

Cette étude ne montre donc pas de différence entre un traitement associant un ß2-mimétique à longue durée d’action (salmétérol) à un corticostéroïde inhalé (fluticasone) versus un traitement par tiotropium chez des patients présentant une BPCO sévère ou très sévère. Les guidelines basés sur les données les plus récentes de la littérature, recommandent aux cliniciens de prescrire une des monothérapies suivantes chez des patients symptomatiques présentant une BPCO stable en cas de VEMS < 60% de la valeur prédite (stades sévères et très sévères) : ß2-mimétique inhalé à longue durée d’action, anticholinergique inhalé à longue durée d’action ou corticostéroïde inhalé.

Cette étude incluant des patients présentant une BPCO modérée ou sévère et prenant tous du tiotropium, ne montre pas de plus-value de l’ajout d’un deuxième bronchodilatateur et d’un corticostéroïde inhalé sur le nombre d’exacerbations, mais un bénéfice pour des critères secondaires. Le taux de sorties d’étude est important, surtout dans les groupes ne recevant pas de corticostéroïdes inhalés. Les guides de pratique pour la BPCO actuels restent d’application : suivant les besoins du patient, un anticholinergique ou un bèta-2-mimétique sera utilisé à partir du stade II de BPCO et un corticostéroïde inhalé à partir du stade III si des exacerbations fréquentes sont observées et ce dernier traitement ne sera poursuivi qu’en cas de réponse clinique favorable.

Les auteurs de cette méta-analyse recommandent d’opter, en première intention, pour un traitement bronchodilatateur par anticholinergique chez les patients atteints de BPCO, pour des raisons d’efficacité et de sécurité. L’efficacité des anticholinergiques et des &#946;2-mimétiques n’est pas évaluée sur l’ensemble des symptômes cliniques. Pour la prévention d’exacerbations sévères (abandon de traitement, hospitalisation), les anticholinergiques montrent un avantage. D’autres études montrent un bénéfice relatif limité d’un anticholinergique à longue durée d’action, qu’il faut mettre en balance avec un prix beaucoup plus élevé. Les données concernant la mortalité respiratoire ne présentent pas la fiabilité nécessaire dans cette méta-analyse. La sécurité d’un usage à long terme des &#946;2-mimétiques à longue durée d’action reste à préciser.