Achtergrond

De richtlijnen raden aan om bij volwassenen met astma, onvoldoende onder controle met inhalatiecorticosteroïden, een LABA of een leukotrieenreceptorantagonist toe te voegen of de dosis inhalatiecorticosteroïden te verhogen (1). In het geval van intolerantie voor kortwerkende bèta-2-mimetica (SABA) kan men ipratropium gebruiken om een astma-exacerbatie te behandelen (1). Voor de onderhoudsbehandeling van astma zijn anticholinergica momenteel niet aanbevolen. Kan tiotropium wel zinvol zijn voor deze indicatie?

Samenvatting

Bestudeerde populatie

• 826 patiënten met astma (bevestigd door positieve test voor hyperreactiviteit of door reversibiliteitstest onder bronchodilatatie), FEV1 >40% van de voorspelde waarde, niet-rokers (<10 pakjaren), minstens 18 jaar oud (gemiddelde leeftijd van 42,2 jaar (SD ± 12,3)); geïncludeerd tijdens een gezamenlijke vier weken durende inloopfase van twee studies: de BASALT-studie bij patiënten met licht tot matig astma (n=342) en de hier besproken TALC-studie (n=210); de overige 274 patiënten werden geëxcludeerd
• na de inloopfase werden patiënten toegewezen aan de TALC-studie indien er in de vierde week geen contra-indicatie was voor tiotropium, de FEV1 ≤70% van de voorspelde waarde of indien de astma de laatste twee weken van de inloopfase niet controleerbaar was (op basis van duidelijke criteria); 33% mannen; gemiddelde duur van de astma 26,1 jaar (SD ±14,1), gemiddelde BMI 31,4 kg/m2 (±8,8)
• exclusiecriteria (toegevoegd als bijlage op de website van de N Eng J Med): gebruik van andere astmageneesmiddelen of van geneesmiddelen tegenaangewezen bij gelijktijdig gebruik van de studiemedicatie, belangrijke medische aandoening of andere longaandoening dan astma, aantasting van de stembanden, respiratoire infectie of astma-exacerbatie tijdens de vier voorbije weken, levensbedreigende astma in de loop van de laatste vijf jaar, zwangerschap of geen gebruik van contraceptie in het geval van mogelijke zwangerschap, sensibilisatiebehandeling die niet binnen een bewezen behandelingsschema valt, onmogelijkheid om medische hulpstukken te gebruiken.

Onderzoeksopzet

• gerandomiseerde, triple blinde, placebogecontroleerde, crossover studie
• inloopfase met 826 patiënten: behandeling met beclometason 80 µg (twee puffs van 40 µg) in twee giften per dag (Qvar®); stopzetten van alle astmageneesmiddelen
• TALC-studie: patiënten worden voor een periode van veertien weken behandeld met de run-in dosis beclometason plus:
  • tiotropium 18 µg per dag + salmeterol placebo inhaler
  • beclometason 80 µg (samen met de run-in dosis dus 160 µg inhalatiecorticosteroïd in twee giften per dag) + tiotropium placebo inhaler + salmeterol placebo inhaler
  • salmeterol 50 µg per dag in twee giften + tiotropium placebo inhaler
• tussen iedere behandeling: washout periode van twee weken met de run-in dosis beclometason
• duur van de studie: 52 weken
• herevaluatie van de longfunctiewaarden bij aanvang van iedere behandelingsperiode.

Uitkomstmaten

• primaire uitkomstmaat: ochtend PEF
• secundaire uitkomstmaten: FEV1 vóór bronchodilatatie, aantal dagen met goede astmacontrole (= dagen zonder symptomen en zonder nood aan andere bronchodilatatoren), symptomen van astma, nood aan bronchodilatatie, astma-exacerbaties (=verergering van de symptomen en nood aan andere behandeling), nood aan gezondheidszorg, biomarkers voor inflammatie van de luchtwegen, gevalideerde vragenlijsten (Asthma Control Questionnaire, Asthma Symptom Utility Index, Asthma Quality-of-Life Questionnaire)
• intention to treat analyse.

Resultaten

• 35 patiënten stopten de behandeling (15%)
• primaire uitkomstmaat (ochtend PEF): 25,8 L/min hoger met tiotropium dan met dubbele dosis inhalatiecorticosteroïden (95% BI van 14,4 tot37,1; p<0,001); geen significant verschil tussen tiotropium en salmeterol (6,4 L/min; 95% BI van 4,8 tot 17,5; p=0,26)
• secundaire uitkomstmaten: voor de vergelijking van tiotropium en een dubbele dosis inhalatiecorticosteroïden: significante verbetering met tiotropium van de avond PEF (p<0,001), de FEV1 vóór bronchodilatatie (p=0,004), het aantal dagen met goede astmacontrole (verschil van 0,079; p=0,01), de score dagelijkse symptoomscore (p<0,001) en de Asthma Control Questionnaire (p=0,02); geen significant verschil tussen tiotropium en salmeterol voor deze eindpunten (behalve voor FEV1 vóór bronchodilatatie).

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat het toevoegen van tiotropium aan inhalatiecorticosteroïden de symptomen en de longfunctie verbetert bij patiënten met slecht controleerbare astma. Toevoegen van tiotropium lijkt hetzelfde effect te hebben als toevoegen van salmeterol.

Financiering

National Heart, Lung, and Blood Institute; aërosols van beclometason en tiotropium (en de placebo’s) werden geleverd door Boeringher-Ingelheim en Teva, twee producenten van tiotropium die in geen enkel stadium van het onderzoek zijn tussengekomen.

Belangenconflicten

Vijftien van de 33 auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben; de overigen kregen vergoedingen van verschillende firma’s voor diverse redenen. Drie auteurs verklaren vergoedingen te hebben ontvangen van Boeringer-Ingelheim (tiotropium) en bij zes auteurs financierde deze firma onderzoek van het instituut waar ze werkzaam zijn (vermeld als bijlage op de website).

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze RCT is gebaseerd op een goed uitgewerkt protocol, maar de criteria voor de preferentiële verdeling van de patiënten over de BASALT- en de TALC-studie zijn niet vermeld. Deze laatste is een crossover studie voorzien van een washout periode. In een dergelijk onderzoeksopzet bestaat de kans dat het effect van de vorige behandeling nog niet is uitgewerkt (carry-over effect), wat de auteurs van de hier besproken studie ook effectief vaststelden. Dat effect was klein voor de longfunctietesten, maar groter voor het aantal dagen met goede astmacontrole. Ze corrigeerden hiervoor door hun berekeningen te baseren op een vergelijking met de waarden vastgesteld bij de start van een nieuwe behandelingsstap. De onderzoekers verminderden in de loop van de studie de aanvankelijk voorziene steekproefgrootte (omwille van te weinig rekruteringen?). De steekproef bleef echter voldoende groot om in de superioriteitsstudie voor de primaire uitkomstmaat met een power van 90% een verschil te kunnen aantonen van 10,6 l/min voor de ochtend PEF, waarbij de toegelaten studie-uitval 10% bedroeg (in werkelijkheid 15%). De auteurs bepaalden de grootte van dat verschil op basis van het verwachte effect van het toevoegen van tiotropium aan een inhalatiecorticosteroïd en op basis van het verwachte effect van een verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïd, zonder uit te gaan van de klinische relevantie van dit verschil. Voor de inferioriteitsstudie gebruikten ze verkeerdelijk dezelfde drempelwaarde in plaats van een gehalveerde drempelwaarde. Ze geven toe dat hun keuze van de primaire uitkomstmaat (ochtend PEF) voor discussie vatbaar is. Als argument vermelden ze dat ook andere studies dit eindpunt gebruikten. Verder stellen ze ook dat de verbetering van de longfunctie door tiotropium gepaard gaat met een verbetering zowel van de astmasymptomen als van het aantal dagen met goede astmacontrole. Deze argumenten zijn moeilijk aanvaardbaar (zie volgende paragraaf).

Resultaten in perspectief

Deze studie toont aan dat het toevoegen van tiotropium superieur is aan het verdubbelen van de dosis inhalatiecorticosteroïd en niet inferieur is aan het toevoegen van salmeterol. Voor astma-exacerbaties geven de auteurs geen statistische analyse van de resultaten, niettegenstaande ze deze wel als secundaire uitkomstmaat aangeven in hun protocol. Het eindpunt ‘exacerbaties’ geeft aan in welke mate de astma onder controle is en de patiënt beroep moet doen op de gezondheidszorg (2). De werkzaamheid van LABA voor dit eindpunt is reeds aangetoond (3). De auteurs geven in hun discussie toe dat er verder onderzoek nodig is naar dit eindpunt vooraleer men kan voorstellen de huidige praktijk bij te stellen.

De gebruikte doses tiotropium en salmeterol komen overeen met de in België aanbevolen doses; de doses van beclometason 160 en 320 µg per dag (in twee giften) zijn iets lager dan de gebruikelijke en bij ons aanbevolen doses (200 tot 400 µg per dag in twee giften).

Is het correct om te vergelijken met een dubbele dosis inhalatiecorticosteroïd? De aanbevelingen stellen dat inderdaad voor als alternatief voor het toevoegen van LABA. De auteurs geven in hun discussie zelf aan dat de resultaten van studies of van Cochrane reviews (minstens vijf jaar oud) niet gelijklopend zijn op dat vlak. Minerva publiceerde in 2010 een bespreking van een recentere studie (4,5). Er was geen significant verschil tussen een verviervoudigde dosis inhalatiecorticosteroïden en placebo voor het aantal exacerbaties met nood aan orale corticosteroïden.

De auteur van een bijhorend editoriaal in de N Engl J Med ten slotte wijst op het kleine aantal patiënten en de korte duur van de studie (2).

Al deze commentaren zetten aan om te wachten op de resultaten van andere (lopende) studies vooraleer conclusies te formuleren over de werkzaamheid van tiotropium toegevoegd aan een inhalatiecorticoid als onderhoudsbehandeling van astma. De basisbehandeling bij astma blijft inhalatiecorticosteroïden.

Ongewenste effecten

Nu bij astma op zijn minst de non-inferioriteit is aangetoond van tiotropium versus LABA als toevoeging aan een inhalatiecorticosteroïd, zal het debat over de respectievelijke ongewenste effecten nog scherper worden. Dat debat vond reeds plaats voor de behandeling van COPD. Na een regelrechte aanval (6,7) stelden de analyse van de TORCH-studie (8,9) en van een meta-analyse (10,11) de in de eerste meta-analyse vastgestelde hogere mortaliteit met LABA in vraag. Voor tiotropium rezen er in een eerste meta-analyse twijfels over de cardiovasculaire veiligheid van anticholinergica (12). De resultaten van een meta-analyse over tiotropium bevestigden het verhoogde risico van mortaliteit niet (13,14), wat wel het geval was voor ipratropium (15,16).

Bij de behandeling van astma is in een meta-analyse over het effect van LABA versus placebo een verhoogd risico vastgesteld van ernstige exacerbaties en zelfs van overlijden (17,18). Of inhalatiecorticosteroïden beschermen tegen dat risico van LABA’s, is onderwerp geweest van talrijke discussies. Op basis van literatuuronderzoek en consensus van experten adviseerde het FDA om bij astma LABA steeds te combineren met inhalatiecorticosteroïden (19).

Astma opnemen als indicatie voor tiotropium zal waarschijnlijk leiden tot de publicatie van talrijke studies met tegengestelde resultaten over de ongewenste effecten van LABA’s en tiotropium bij de behandeling van astma.

Voor de praktijk

Bij astma die niet onder controle is met een lage dosis inhalatiecorticosteroïden, raden de richtlijnen aan om LABA of een leukotrieenreceptorantagonist toe te voegen of de dosis inhalatiecorticosteroïden te verdubbelen (1). De resultaten van deze studie tonen aan dat tiotropium een alternatief zou kunnen zijn. Het is echter veel te vroeg om de huidige richtlijnen te veranderen, omdat de werkzaamheid (effect op het aantal exacerbaties) en de veiligheid van tiotropium nog onvoldoende wetenschappelijk onderbouwd zijn.

Besluit

Deze kortdurende studie met een klein aantal astmapatiënten toont aan dat het toevoegen van tiotropium aan een lage dosis inhalatiecorticosteroïden in het geval van slecht controleerbare astma effectiever is dan een dubbele dosis inhalatiecorticosteroïden en niet inferieur is aan het toevoegen van salmeterol. Omwille van de beperkingen van het onderzoek vragen deze resultaten om bevestiging.

Produktnamen

Tiotropium: Spiriva®

Salmeterol: Serevent®

Referenties

1. National Heart, Lung, and Blood Institute National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Full Report 2007.
2. Smith LJ. Anticholinergics for patients with asthma? N Engl J Med 2010;363:1764-5.
3. Masoli M, Weatherall M, Holt S, et al. Moderate dose inhaled corticosteroids plus salmeterol versus higher doses of inhaled corticosteroids in symptomatic asthma. Thorax 2005;60:730-4.
4. Oborne J, Mortimer K, Hubbard RB, et al. Quadrupling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:598-602.
5. Chevalier P. Astma: hogergedoseerde inhalatiecorticosteroïden voor de preventie van exacerbaties? Minerva online 27/05/2010.
6. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not b-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.
7. Sturtewagen JP.; Chevalier P. Anticholinergica eerste keuze bij COPD? Minerva 2007;6(3):38-40.
8. Chevalier P. De rol van inhalatiemedicatie bij de behandeling van stabiele COPD. Minerva 2008;7(2):18-9.
9. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.
10. Rodrigo G, Nannini L, Rodriguez-Roisin R. Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest 2008;133:1079-87.
11. Chevalier P. Veiligheid van langwerkende ß2-mimetica bij COPD. Minerva 2009;8(2):23.
12. Singh S, Loke Y, Furberg C. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300:1439-50.
13. Celli B, Decramer M, Leimer I, et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010;137:20-30.
14. Chevalier P. Cardiovasculaire veiligheid van tiotropium. Minerva 2010;9(4):44-5.
15. Ogale SS, Lee TA, Au DH, et al. Cardiovascular events associated with ipratropium bromide in COPD. Chest 2010;137:13-9.
16. Chevalier P. COPD: cardiovasculair risico van ipratropium. Minerva online 27/05/2010.
17. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, et al. Meta-Analysis: effect of long-acting β-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.
18. Chevalier P. Astma en langwerkende bèta2-mimetica. Minerva 2007;6(5):74-6.
19. Salmétérol, formotérol, aggravation de l’asthme. Rev Prescr 2009;29:349.