Cette étude de développement et de validation montre qu’un modèle basé sur des données cliniques recueillies de manière systématique peut prédire correctement l’effet hypoglycémiant de cinq classes pharmacothérapeutiques. Le modèle est utile pour sélectionner le traitement hypoglycémiant optimal afin de réguler la glycémie et de limiter le risque de complications chez les différents patients. L’étude est de bonne qualité sur le plan méthodologique, mais une certaine prudence est de rigueur pour sa mise en œuvre, en raison de ses limites, à savoir des biais d’observation, comme l’observance, le manque de validation pour les nouveaux analogues du GLP-1 et l’exclusion des patients de plus de 80 ans. Il faudra donc affiner le modèle dès que de nouvelles données seront disponibles. Le modèle développé ici peut compléter les guides de pratique clinique en prédisant la réponse glycémique individuelle.

Cette MA en réseau de grande qualité factuelle confirme globalement l’efficacité des gliflozines et des incrétinomimétiques, avec un rapport bénéfices-risques favorable surtout chez les patients à haut risque CV. La finérénone est efficace chez les patients en insuffisance rénale, le tirzépatide est très efficace pour la perte de poids. En supposant optimal le traitement hypoglycémiant, une approche multifactorielle préventive reste la clé de voûte. Pour les patients à haut risque cardiovasculaire, il faut privilégier la prescription de gliflozines, avec un rapport bénéfices – risques plus favorable que les incrétinomimétiques. Si le poids est au centre de la problématique clinique, les incrétinomimétiques seront envisagés. La finérénone peut être envisagée en cas de maladie rénale. Il est trop tôt pour positionner le tirzépatide.

Cette méta-analyse collaborative n'apporte aucun élément nouveau quant à l'effet des gliflozines sur les critères de jugement cardiovasculaires. Par contre, elle apporte des arguments pour considérer que versus placebo, chez les patients en insuffisance rénale chronique avec albuminurie, dont la fonction rénale est entre 25 et 75 ml/min/1,73 m² de clairance, et traités par IEC ou sartan, les gliflozines, et plus particulièrement la dapagliflozine et l’empagliflozine, sont susceptibles de modifier (i.e. améliorer) l’histoire naturelle de la maladie rénale de patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire, mais aussi de patients non diabétiques porteurs soit d’une maladie rénale chronique, soit en décompensation cardiaque, cela indépendamment de la nature de la maladie rénale ou de la fonction glomérulaire. En raison des faiblesses méthodologiques relevées, la comparaison précise des RR calculés par la méta-analyse reste fragile et la généralisation à l’ensemble des insuffisances rénales, indépendamment de la cause, est risquée.

Pour les auteurs de cette étude, chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et dont la fraction d'éjection est légèrement réduite ou préservée, la dapagliflozine a entraîné une diminution du risque du composite principal (aggravation de l'insuffisance cardiaque ou décès d'origine cardiovasculaire), une aggravation moindre des événements d'insuffisance cardiaque et des décès d'origine cardiovasculaire, et une diminution de la charge des symptômes, sans excès d'événements indésirables. Ces données fournissent des preuves supplémentaires à l'appui de l'utilisation d'un i-SGLT2 comme traitement essentiel chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, indépendamment de la présence ou de l'absence de diabète sucré de type 2 ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Pour Minerva, si la dapagliflozine a un effet positif sur la fonction cardiaque chez le patient en insuffisance cardiaque, la grande hétérogénéité de la population incluse dans l’essai clinique analysé ne permet de dégager des indications très précises sur le moment où ce médicament peut être introduit. Les effets secondaires doivent de plus être mieux connus dans ce contexte particulier.

Les auteurs de cette méta-analyse en réseau classent les gliflozines préférentiellement à la finérénone dans le traitement de l’insuffisance rénale du patient diabétique de type 2 déjà traité par IEC ou sartan. Les limites de cette étude ne permettent pas cette assertion de classement : les preuves d’efficacité portent pour la finérénone, sur des patients micro-albuminuriques, mais pour la canagliflozine et la dapagliflozine sur des patients macro-albuminuriques. Leur prescription éventuelle doit tenir compte d’effets indésirables éventuellement sévères : hyponatrémie, hyperkaliémie, hypotension pour la finérénone ; excès d’amputations, acido-cétoses, infections génitales (y compris gangrène de Fournier), hypotension orthostatique pour les gliflozines.

Cette analyse par méta-régression sur données individuelles des patients provenant de RCTs sélectionnées arbitrairement, qui a été correctement effectuée, démontre indirectement que le sémaglutide 1 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine, comparé à l’empagliflozine 25 mg per os une fois par jour, entraîne une réduction plus importante, et ce de manière statistiquement significative, de l’HbA1c et du poids corporel chez les patients atteints de diabète de type 2 chez qui la metformine en monothérapie ne suffit pas pour réguler la glycémie. Avec une réduction de l'HbA1c de 0,6% avec le sémaglutide comparée à l'empagliflozine, une différence clinique pourrait théoriquement être montrée. Encore faudra-t-il le montrer dans une étude correctement menée d'un point de vue méthodologique.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyse montre que les inhibiteurs du SGLT2 et les administrés sans metformine au départ peuvent réduire le risque d’évènement cardiovasculaire majeur par rapport au placebo chez les patients diabétiques de type 2 à risque accru d'événements cardiovasculaires. En entreprenant cette méta-analyse, les auteurs mettent au même niveau conceptuel 3 approches médicamenteuses du traitement de l’hyperglycémie dans la prévention des complications cardiovasculaires du diabète de type 2 : la metformine, les inhibiteurs du SGLT2 et les analogues du GLP-1. L’analyse détaillée de cette méta-analyse, comparée aux preuves de qualité de la littérature, ne permet pas de soutenir cette idée. Seules des études construites pour répondre à cette conceptualisation (inclusion de patients au début de leur maladie, suivi prolongé, comparaisons directes) pourraient apporter un niveau de preuve suffisant.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyses de bonne qualité méthodologique montre que chez des patients présentant un diabète de type 2, les gliflozines (i-SGLT2) ont des avantages modérés sur les événements cardiovasculaires indésirables majeurs athéroscléreux qui semblent limités aux patients atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie. Les gliflozines ont des avantages plus importants sur la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la progression de la maladie rénale, indépendamment de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse existante ou des antécédents d'insuffisance cardiaque.

Cette étude randomisée réalisée avec un grand nombre de patients montre que chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, l'ertugliflozine n'était pas supérieure au placebo pour éviter les événements cardiovasculaires indésirables majeurs.

L’étude analysée est un modèle mathématique qui suggère mais ne démontre pas, dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection systolique diminuée, un avantage d’un traitement ajoutant à une approche de base (une combinaison d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un sartan et un β-bloquant) une association de trois médicaments d’autres classes, l’éplérénone (un ARM), l’association sacubitril–valsartan (un IRAN) et la dapagliflozine (un iSGLT2). De plus, au niveau des études individuelles, il y a des problèmes pour savoir si certains de ces médicaments ont un effet réellement nouveau ou un rapport bénéfices – risques acceptable. Cette étude permet de soulever cependant des hypothèses à tester par des essais cliniques randomisés rigoureusement conduits.

Cette étude contrôlée, randomisée, multicentrique, en double aveugle, de bonne qualité méthodologique montre que le sémaglutide entraîne une réduction plus importante de l’HbA1c et du poids que la canagliflozine, et ce de manière statistiquement significative, dans un groupe sélectionné de patients atteints de diabète de type 2 chez qui la régulation de la glycémie est insuffisamment assurée sous metformine.

Cette RCT de bonne qualité méthodologique tend à montrer chez des patients diabétiques de type 2 ayant une maladie rénale installée et traités par un inhibiteur du système RAA depuis au moins 4 semaines, un effet de ralentissement de l’évolution de la néphropathie du patient diabétique de type 2 par la canagliflozine. Ces données appuient le CBIP.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyse en réseau de bonne qualité méthodologique comparant 3 classes d’antidiabétiques oraux montre que l’utilisation des inhibiteurs de la SGLT-2 (gliflozines) et des analogues du GLP-1 (incrétinomimétiques) est associée à moins de mortalité « de toute cause » par rapport à l’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) ou du placebo ou de l’abstention de traitement.

Cette étude est cohérente avec les résultats de l’étude EMPA-REG précédemment analysée dans Minerva. Elle met en évidence un effet favorable de la canagliflozine versus placebo sur le plan cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire. Elle permet d’exclure raisonnablement un effet défavorable de ce médicament sur la fonction rénale. L’excès d’amputations distales avec la canagliflozine par rapport au groupe placebo est toutefois préoccupant. Cette donnée n’était pas disponible pour l’étude EMPA-REG, ce qui ne permet pas d’exclure un effet de classe.

Cette étude randomisée, contrôlée, menée en double aveugle montre que l’ajout de linagliptine à un traitement par metformine et empagliflozine chez des patients présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé conduit à court terme à une diminution statistiquement significative de l’HbA1c. La recherche doit se poursuivre pour savoir si cette triple thérapie se traduira aussi en avantages cliniquement pertinents à long terme.

Cette analyse de certains critères de jugement secondaires rénaux de l’étude EMPA-REG permet de conclure que l’utilisation de l’empagliflozine, versus placebo, chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant un risque cardiovasculaire élevé, a un effet favorable sur la progression de la néphropathie. Une recherche plus approfondie est nécessaire pour savoir si ce traitement peut également prévenir la néphropathie et si les résultats favorables peuvent être extrapolés à tous les patients atteints de diabète de type 2.

Cette étude clinique randomisée de bonne qualité méthodologique montre qu’après un suivi médian de 3 ans sous empagliflozine ou placebo, une réduction statistiquement significative du critère de jugement cardiovasculaire combinant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et l’AVC non fatal, chez des patients atteints de diabète de type 2 présentant un risque cardiovasculaire élevé, est observée. Pour déterminer la place de cette molécule, il faudrait toutefois comparer l’empagliflozine aux autres antidiabétiques chez tous les patients atteints de diabète de type 2.

Contrairement aux conclusions des auteurs, ces deux méta-analyses concernant la dapagliflozine n’apportent aucune information pertinente nouvelle pour le clinicien en charge de patients diabétiques de type 2 et n’abordent pas la balance bénéfices-risques. On est en droit de continuer à s’interroger sur la pertinence de la prescription des molécules de type gliflozines.

Cette méta-analyse - de qualité méthodologique insuffisante - n’apporte aucune information pertinente nouvelle pour le clinicien en charge de patients diabétiques de type 2. Cette revue critique permet d’interroger la pertinence de la prescription des molécules de type gliflozines, dont Minerva considère que le rapport bénéfices (non documentés) - risques (évidents à court terme et encore mal définis à long terme) est défavorable.