In 2011 besprak Minerva een studie die aantoonde dat upfront exemestan gedurende vijf jaar evenwaardig is aan een sequentiële behandeling met 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door exemestan als adjuvante behandeling voor postmenopauzale hormoongevoelige borstkanker (1). Voordien bespraken we een studie die aantoonde dat anastrozol werkzaam is en goed verdragen wordt als adjuvante behandeling van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, maar dat er nog onvoldoende gegevens waren over het effect en de veiligheid bij langdurig gebruik (langer dan 5 jaar) (2). Intussen zijn zowel exemestan als anastrazol als werkzame adjuvante behandelingen bij niet-gemetastaseerde borstkanker aanvaard (3). Letrozol, een andere aromatase-inhibitor, is in Minerva nog niet besproken.

De BIG 1-98 studie, opgezet in 1998, wou oorspronkelijk de effectiviteit vergelijken van vijf jaar adjuvante monotherapie met tamoxifen (20 mg per dag) versus letrozol (2,5 mg per dag) bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige borstkanker (4,5,7). Vanaf 1999 voegden de onderzoekers twee onderzoeksarmen toe aan het protocol: een sequentiële therapie met tamoxifen versus letrozol gedurende 2 jaar, gevolgd door respectievelijk letrozol versus tamoxifen gedurende 3 jaar.

In het totaal includeerden de onderzoekers in deze dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studie 8 010 vrouwen na primaire heelkunde. Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving (herval van invasieve borstkanker, borstkanker in de niet-behandelde borst of op een andere plaats, overlijden). Secundaire eindpunten waren globale overleving, de tijd tot metastasen op afstand en de tijd tot het ontstaan van een nieuwe invasieve borstkanker. De recentste publicatie vermeldt de resultaten na een mediane follow-up van 8,1 jaar (variërend van 0 tot 12,4 jaar) (4). Omwille van de positieve resultaten van letrozol versus tamoxifen (5,6) verbrak men in 2005 de blindering voor de groep met tamoxifen in monotherapie en liet men toe dat patiënten overstapten naar letrozol. Het gevolg hiervan was dat in de tamoxifengroep 25% crossover ontstond, waarvoor men de huidige resultaten corrigeerde. Voor alle eindpunten was er een statistisch significante superioriteit van letrozol ten opzichte van tamoxifen: HR 0,82 (95% BI van 0,74 tot 0,92) voor ziektevrije overleving en HR 0,79 (95% BI van 0,69 tot 0,90) voor overleving. De auteurs konden geen statistisch significante superioriteit aantonen van sequentiële therapie in vergelijking met letrozol.

Deze studie benadrukt het belang van een langdurige follow-up van patiënten die adjuvant behandeld worden met een antihormonale therapie. In de geplande interimanalyse van 2009 (mediane follow-up 71 maanden) was er immers nog geen significant verschil in globale overleving tussen 5 jaar monotherapie met tamoxifen of letrozol (7). Een langere follow-up is echter noodzakelijk om het verschil te kunnen bepalen tussen sequentiële therapie en letrozol in monotherapie, zowel voor ziektevrije overleving, globale overleving als voor veiligheid. Het verhoogde risico van fracturen en cardiovasculaire gebeurtenissen met letrozol mogen we immers niet uit het oog verliezen (6,8).

Besluit Minerva

Uit deze studie blijkt dat adjuvante monotherapie met letrozol superieur is aan tamoxifen bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige borstkanker. Een sequentiële therapie met tamoxifen en letrozol levert geen beter resultaat op dan letrozol in monotherapie.

Referenties  

1. Cocquyt V. Aromatase-inhibitoren als adjuvante hormonale behandeling voor borstkanker: upfront of sequentiële behandeling na 2-3 jaar tamoxifen? Minerva online 28/11/2011.
2. Cocquyt V. Anastrozol en tamoxifen bij borstkanker. Minerva 2004;3(1):2-4.
3. Delaney G, Stebbing J, Thompson A. Adjuvant aromatase inhibitors (anastrozole, letrozole, exemestane) for primary operable breast cancer. Clinical Evidence online (Search date April 2009).
4. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al; BIG 1-98 Collaborative Group; International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up. Lancet Oncol 2011;12:1101-8.
5. Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group, Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005;353:2747-57.
6. Prowell TM, Stearns V. Disease-free survival was greater with letrozole than tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. ACP J Club 2006 Jul-Aug;145:11.
7. BIG 1-98 Collaborative Group, Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, et al. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 2009;361:766-76.
8. Létrozole (Fémara°). Cancers du sein : pas d'avantage en traitement adjuvant de 1re ligne. Rev Prescrire 2007;27:250.