De 4-T Study Group evalueerde het nut na één en na drie jaar van verschillende insulineschema’s bij type 2-diabetes als toevoeging aan een oraal antidiabeticum wanneer hiermee de glykemische controle onvoldoende was (1,3). De studie bestond uit drie onderzoeksgroepen: bifasisch insuline aspart (n=235), prandiaal insuline aspart driemaal per dag (n=239) en basaal insuline detemir één of tweemaal daags  (n=234), dus drie schema’s met insulineanalogen zonder vergelijking met NPH insuline die nog steeds de standaardbehandeling is (3).

Minerva besprak de twee publicaties van deze studie (4,5). We besloten dat het toevoegen van insulineanalogen aan metformine en hypoglykemiërende sulfamiden toelaat om bij onvoldoende regeling van type 2-diabetes de HbA1c significant te doen dalen. Slechts een minderheid van de patiënten bereikte na één jaar de streefwaarde voor HbA1c (=6,5%). Na drie jaar kon men geen verschil vaststellen tussen de toegediende schema’s, maar een basaal insulineschema ging gepaard met minder hypoglykemieën en minder gewichtstoename.

In de 4-T Study zijn langwerkende insulineanalogen (insuline glargine (Lantus®) ofinsuline  detemir (Levemir®)) niet vergeleken met NPH insuline. In een andere bespreking (6) wees Minerva reeds op de resultaten van een Health Technology Assessment in het V.K (7). Hieruit bleek dat de incrementele kost van langwerkende insulineanalogen versus NPH insuline enorm is in verhouding tot de therapeutische meerwaarde uitgedrukt in QALY (Quality Adjusted Life Years) (in feite gaat het om enkele nachtelijke hypoglykemieën minder (8)): de ICER (Incremental Cost-Effectiveness Ratio) voor insuline glargine bedroeg 318 000 tot 364 000 euro per QALY en voor insuline detemir 213 000 tot 468 000 euro.

Begin 2012 publiceerden Lee et al. een systematisch overzicht van 5 RCT’s met eenzelfde studie-opzet (9). Alle RCT’s waren gefinancierd door de firma die insuline glargine op de markt brengt. Lee et al. vergeleken NPH insuline rechtstreeks met insuline glargine bij patiënten met type 2-diabetes. De deelnemers in deze studies waren ≤80 jaar (604 ≥65 jaar, 2 091 <65 jaar), met een BMI ≤40 kg/m² en HbA1c tussen 7,5 en 12% onder orale antidiabetica en kregen naast orale antidiabetica ofwel insuline glargine (n=1 441) ofwel NPH insuline (n=1 254) gedurende 24 tot 28 weken. Bij analyse met het random effects model was er geen significant verschil voor de daling van HbA1c of nuchtere glykemie tussen beide behandelingen. Insuline glargine had wel een statistisch significant beter effect bij personen ≥65 jaar dan bij de deelnemers jonger dan 65 jaar. Dit gunstiger resultaat is te wijten aan het feit dat insuline NPH minder werkzaam is bij 65-plussers. Het verschil versus de aanvangwaarde bedroeg echter -0,4%, wat dus lager ligt dan de drempelwaarde van variabiliteit tussen laboratoria (0,5%). Voor de incidentie van al of niet ernstige hypoglykemie overdag stelde men geen verschil vast. Insuline glargine leidde tot een daling van de incidentie van symptomatische nachtelijke hypoglykemie (20% versus 34%; OR 0,61 met 95% BI van 0,42 tot 0,89) en van ernstige nachtelijke hypoglykemie (0,8% versus 2,2%; OR 0,38 met 95% BI van 0,19 tot 0,77), wat overeenkomt met 0,03 en 0,08 ernstige nachtelijke hypoglykemieën per persoon per jaar.

De auteurs van een meer systematische meta-analyse in 2008 over hetzelfde onderwerp includeerden 12 RCT’s (n=4 385) (10). De HbA1c en de incidentie van ernstige hypoglykemieën verschilden niet significant tussen insuline glargine en NPH insuline; NPH insuline leidde tot minder gewichtstoename.

Besluit

Deze narratieve review van vijf door de producent van insuline glargine gefinancierde RCT’s toont een statistisch voordeel aan van insuline glargine versus NPH insuline bij ouderen met onvoldoende gecontroleerde diabetes onder orale antidiabetica. De incidentie van nachtelijke en ernstige nachtelijke hypoglykemie is lager met insuline glargine, maar de klinische relevantie hiervan is beperkt. Een ouder systematisch overzicht met meer studies bevestigt het gunstiger effect op HbA1c en op (alle) ernstige hypoglykemieën niet. De kosten/batenverhouding van insuline glargine versus insuline NPH blijft een belemmering.

Referenties

1. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al; 4-T Study Group. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007;357:1716-30.
2. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al; 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;361:1736-47.
3. Wens J, Sunaert P, Nobels F, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Diabetes Mellitus type 2. Berchem/Gent. WVVH/VDV, 2005.
4. Van Crombrugge P. Met welk insulineschema starten bij type 2-diabetes? Minerva 2008;7(5):72-3.
5. Van Crombrugge P. Met welk insulineschema starten bij type 2-diabetes? Een vervolg... Minerva 2010;9(4):38-9.
6. Chevalier P. Werkzaamheid, doeltreffendheid, relatieve doeltreffendheid en doelmatigheid. Minerva 2011;10(3):38.
7. Waugh N, Cummins E, Royle P, et al. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2010;14:1-248.
8. Transparantiefiche Aanpak van diabetes type-2. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie, januari 2008. www.bcfi.be
9. Lee P, Chang A, Blaum C, et al. Comparison of safety and efficacy of insulin glargine and Neutral Protamine Hagedorn insulin in older adults with type 2 diabetes mellitus: results from a pooled analysis. J Am Geriatr Soc 2012;60:51-9
10. Bazzano LA, Lee LJ, Shi L, et al. Safety and efficacy of glargine compared with NPH insulin for the treatment of type 2 diabetes: a meta‐analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2008;25:924-32.