Minerva publiceerde in 2008 een duiding over de cardiovasculaire veiligheid van orale antidiabetica (1). De veiligheid van de combinatie van metformine met een hypoglykemiërend sulfamide kwam niet zeer duidelijk aan bod, terwijl het wel een veel terugkomende vraag is. Eén van de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)-studies (nr 34 (2) onderzocht in 1968 het nut van een intensieve antidiabetische behandeling bij patiënten die reeds een maximale dosis hypoglykemiërend sulfamide kregen. De toevoeging van metformine aan het hypoglykemiërend sulfamide (n =268) versus het verderzetten van het hypoglykemiërend sulfamide in monotherapie (n=269) verhoogde het sterfterisico (RR 1,60; 95% BI van 1,02 tot 2,52) en de diabetesgerelateerde mortaliteit (RR 1,96; 95% BI van 1,02 tot 3,75; p=0,039). Dezelfde evaluatie bij een groter aantal patiënten uit verschillende UKPDS-studie (n=4 416) kon dat verhoogd risico met de combinatie metformine-hypoglykemiërend sulfamide niet bevestigen (risicoreductie van 5% (95% BI van -33 tot 32)). In de UKPDS 34-studie was de mortaliteit met een hypoglykemiërend sulfonamide verrassend weinig verhoogd. Als gevolg van deze vaststellingen weten de auteurs de risicoverhoging aan het toeval. In een opvolgstudie gedurende vijf jaar na het beëindigen van de RCT kon men de risicoverhoging niet bevestigen (3). De auteurs van een nieuwe meta-analyse (2008) (4) includeerden alle observationele studies (N=9, n=101 733) die het risico van de associatie metformine + hypoglykemiërend sulfamide vergeleken met het risico van andere interventies (dieet, metformine in monotherapie, hypoglykemiërend sulfamide in monotherapie) op verschillende harde eindpunten. Het risico van globale mortaliteit en van cardiovasculaire mortaliteit was niet significant verhoogd met de combinatie. Dat was wel het geval voor de samengestelde uitkomstmaat van hospitalisatie en cardiovasculaire mortaliteit (RR 1,43; 95% BI van 1,10 tot 1,85).

Sillars et al. publiceerden in 2010 een nieuw observationeel onderzoek over de risico’s van de combinatie (5). Een pluspunt van dit onderzoek is de zeer goede oorspronkelijke evaluatie van de 1 294 opgevolde patiënten (gemiddelde leeftijd 64,2 ± 11,2 jaar, 49% mannen, gemiddelde duur diabetes van 4 jaar (1 tot 9)). De auteurs onderzochten ondermeer het initiële cardiovasculaire risico en ook de diabetescomplicaties (microalbuminurie, glomerulaire filtratiesnelheid, neuropathie, retinopathie, cardiovasculaire gebeurtenissen, perifeer vaatlijden). Het cardiovasculaire risico op vijf jaar bijvoorbeeld was aanvankelijk groter in de combinatiegroep dan in de groepen met de monotherapie. De patiënten in de combinatiegroep hadden een voorgeschiedenis van diabetes van gemiddeld acht jaar, wat minstens het dubbele is van de duur bij patiënten in de groepen met de monotherapie. De meest gebruikte hypoglykemiërende sulfamiden waren glibenclamide en gliclazide. De ‘ruwe’ ‘resultaten toonden aan dat de combinatietherapie het risico van globale of van cardiovasculaire sterfte verhoogde in vergelijking met metformine in monotherapie. Vervolgens deden de auteurs nauwkeurige logistische regressie-analyses. Ze corrigeerden hun gegevens voor alle belangrijke variabelen (demografische kenmerken, cardiovasculaire risicofactoren en andere behandelingen). Na deze correcties was er geen significant verband meer tussen de behandelingsvorm en cardiovasculaire mortaliteit, hospitalisaties of cardiovasculaire sterfte, en globale mortaliteit (de drie uitkomstmaten van deze studie).

Besluit

De resultaten van dit observationeel onderzoek van zeer goede methodologische kwaliteit tonen aan dat, na correctie van de gegevens, het cardiovasculaire risico en/of de cardiovasculaire sterfte niet toeneemt met de combinatie van metformine en een hypoglykemiërend sulfamide in vergelijking met een andere diabetesbehandeling.

Referenties

1. Goderis G. Doeltreffendheid en veiligheid van orale antidiabetica bij type 2-diabetes. Minerva 2008;7(5):70-1.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-5.
3. Davis TM, Colagiuri S; United Kingdom Prospective Diabetes Study. The continuing legacy of the United Kingdom prospective diabetes study. Med J Aust 2004;180:104-5.
4. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality? A meta-analysis of observational studies. Diabetes Care 2008;31:1672-8.
5. Sillars B, Davis WA, Hirsch IB, Davis TM. Sulphonylurea-metformin combination therapy, cardiovascular disease and all-cause mortality: the Fremantle Diabetes Study. Diabetes Obes Metab 2010;12:757-65.