Nous avons déjà abordé dans Minerva, la question de la sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques oraux (1). La sécurité de l’association de metformine à une sulfonylurée n’y était pas précisément abordée, question pourtant itérative. En 1968, une des RCTs de l’UK Prospective Diabetes Study (la n°34 (2)) évaluait l’intensification d’un traitement antidiabétique chez des patients déjà sous dose maximale de sulfonylurée. L’ajout de metformine à la sulfonylurée (n=268) versus poursuite de la sulfonylurée seule (n=269) augmentait le risque de décès (RR 1,60 ; IC à 95% de 1,02 à 2,52) et de décès liés au diabète (RR de 1,96 ; IC à 95% de 1,02 à 3,75 ; p=0,039). Une évaluation sur une population d’étude plus importante de cette base de données des différentes études UKPDS (n=4 416) ne confirmait pas un tel risque avec l’association sulfonylurée-metformine (réduction de risque de 5% (IC à 95% de -33 à 32). La mortalité était étonnamment peu élevée dans le groupe sulfonylurée de l’étude UKPDS 34. Au vu de ces considérations, les auteurs avaient attribué au hasard les résultats d’augmentation du risque. Une étude de suivi pendant 5 ans après l’arrêt de la RCT n’a pas confirmé cette augmentation de risque (3).

Une méta-analyse (4) plus récente a repris toutes les études d’observation (N=9, n=101 733) évaluant le risque de l’association metformine-sulfonylurée versus comparateur (régime, metformine seule, sulfonylurée seule) pour différents critères forts. Le risque de décès de toutes causes et de décès cardiovasculaires n’est pas significativement augmenté. Le risque est augmenté pour un critère composite d’hospitalisations ou de décès cardiovasculaires (RR 1,43 ; IC à 95% de 1,10 à 1,85).

Une nouvelle étude d’observation évaluant le risque de l’association sulfonylurée-metformine a été récemment publiée (5). Elle présente l’avantage d’une très bonne évaluation initiale des 1 294 patients suivis (moyenne d’âge de 64,2 ± 11,2 ans, 49% d’hommes, diabète d’une durée moyenne de 4,0 ans (1,0 à 9,0)). Elle évalue entre autres le risque cardiovasculaire initial ainsi que les complications du diabète (microalbuminurie, filtration glomérulaire, neuropathie, rétinopathie, événement cardiovasculaire, artérite périphérique). Le risque cardiovasculaire à 5 ans est, par exemple, initialement plus élevé dans le groupe association que dans les groupes monothérapie metformine ou sulfonylurée. Les patients dans le groupe association ont une histoire diabétique en moyenne de 8 ans, soit au moins le double de celle des patients en monothérapie. Les sulfonylurées les plus utilisées sont le glibenclamide et le gliclazide. Les résultats « bruts » montrent sous association versus metformine seule une augmentation du risque de décès de toutes causes ou cardiovasculaires. Les auteurs ont effectué ensuite des analyses rigoureuses en régression logistique multiple. En ajustant les données pour toutes les variables significatives (démographiques, facteurs de risque cardiovasculaire et autres traitements), il n’y a plus d’association significative entre le type de traitement du diabète et la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations ou les décès cardiovasculaires, et la mortalité de toutes causes, les 3 critères évalués dans cette étude.

Conclusion

Cette étude d’observation de très bonne qualité ne montre pas, après ajustement des données, de risque cardiovasculaire et/ou de décès augmenté avec l’association metformine-sulfonylurée versus autre traitement antidiabétique.

Références

1. Goderis G. Efficacité et sécurité des antidiabétiques oraux pour le diabète de type 2. MinervaF 2008;7(6):86-7.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-5.
3. Davis TM, Colagiuri S; United Kingdom Prospective Diabetes Study. The continuing legacy of the United Kingdom prospective diabetes study. Med J Aust 2004;180:104-5.
4. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality? A meta-analysis of observational studies. Diabetes Care 2008;31:1672-8.
5. Sillars B, Davis WA, Hirsch IB, Davis TM. Sulphonylurea-metformin combination therapy, cardiovascular disease and all-cause mortality: the Fremantle Diabetes Study. Diabetes Obes Metab 2010;12:757-65.