Résumé

Contexte

L’asthme est une affection d’incidence croissante, particulièrement chez les enfants 1 entraînant une altération des fonctions respiratoires durant les premières années de la vie. Une intervention précoce, avec des corticostéroïdes inhalés, modifie-t-elle l’évolution de l’asthme au long terme chez des jeunes enfants ? En cas d’arrêt de ce traitement chez ces enfants en âge préscolaire, un effet protecteur ultérieur est-il observé ?

Population étudiée

285 enfants âgés de deux à trois ans, à haut risque de développer de l’asthme suivant l’index prédictif modifié de Castro-Rodriguez 2: anamnèse d’au moins quatre épisodes de wheezing établi dont au moins un confirmé par diagnostic médical, et présence d’au moins un critère majeur (asthme parental, eczéma diagnostiqué, sensibilisation à au moins 1 pneumallergène) ou d’au moins deux critères mineurs (allergie au lait, oeufs ou cacahuètes, wheezing sans IVRS, éosinophiles>4%).

Protocole d’étude

Etude prospective multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en deux groupes parallèles, évaluant l’effet d’un traitement de deux ans, continu, de propionate de fluticasone (88 mcg 2x/jour avec chambre d’inhalation) versus placebo, suivi d’une période d’observation, sans traitement, d’un an. Un recours à des b2-mimétiques ou à de la prednisolone est autorisé en cas de nécessité. Contact téléphonique tous les deux mois durant la période de traitement ; tous les mois durant la période d’observation, les jours sans symptômes étant basés sur les 15 derniers jours. Un programme d’éducation et un plan d’action écrit pour les exacerbations sont donnés.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est le nombre de jours sans symptômes, après deux ans de traitement, durant les 15 derniers jours de l’année d’observation qui suivait. Les critères secondaires sont le nombre de jours sans symptômes durant la période de traitement et différents paramètres techniques (EFR par oscillations forcées e.a.) et biologiques. L’analyse est faite en intention de traiter.

Résultats

L’adhérence au traitement, mesurée par puce électronique placée dans le dispositif est de 74% et 69%, sans différence significative, et le taux de sortie d’étude est de 12% dans les deux groupes. Aucune différence significative (p=0,78) n’est observée au niveau du nombre de jours sans symptômes chez les enfants traités par fluticasone (86,8%) ou par placebo (85,9%) au cours de l’année d’observation. Aucune différence pour le nombre d’exacerbations ou pour la fonction respiratoire, pour le recours à d’autres médicaments ou pour une hospitalisation. Au cours des années de traitement, les enfants traités par fluticasone ont significativement plus de jours sans symptômes que les enfants qui avaient reçu un placebo : 93,2 % (IC à 95% de 91,1 à 94,9) pour 88,4% (IC à 95% de 84,9 à 91,2) ; p=0,006 pour la différence. Durant cette période, le nombre d’exacerbations est également inférieur ainsi que le recours à des corticostéroïdes inhalés, et au terme du traitement, la réactance du système respiratoire est significativement meilleure sous corticostéroïdes. La vitesse de croissance des enfants est significativement diminuée durant la première année de traitement par rapport aux enfants traités par placebo ; elle est ensuite comparable dans les deux groupes et s’accélère, durant l’année d’observation, dans le groupe qui avait été traité par fluticasone, sans rattraper cependant la différence qui reste de 0,7 cm à la fin de l’étude en défaveur du groupe corticostéroïdes inhalés (19,2±2 cm de croissance versus 19,9±2,2 cm ; p=0,008).

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que l’évolution naturelle de l’asthme chez de jeunes enfants à haut risque de développer de l’asthme n’est pas modifiée par deux ans de traitement par stéroïdes inhalés. Cette étude n’apporte donc pas la preuve d’une modification de la pathologie après l’arrêt du traitement.

Financement de l’étude

National Heart, Lung and Blood institute, le NIH, le National Jewish Medical and Research Center.

Conflits d’intérêt

Tous les auteurs ont reçu des financements de plusieurs firmes pharmaceutiques comme conseillers, pour des recherches ou des conférences.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

La méthodologie de cette étude est bien élaborée. Les caractéristiques initiales des patients sont identiques dans les deux groupes sauf pour le taux d’éosinophilie, plus élevé dans le groupe corticostéroïdes. Pour être inclus, les enfants ne doivent pas avoir nécessité de recours à des corticostéroïdes inhalés pendant plus de quatre mois ni pendant le mois de la période d’inclusion dans l’étude. Il ne s’agit donc pas d’enfants présentant un asthme persistant. Les données (symptômes, recours à des médicaments) sont collectées par téléphone, avec un éventuel biais de déclaration. La mesure de l’observance au moyen d’une puce électronique placée sur l’aérosol est un plus dans l’évaluation de ce critère. Nous ignorons si le score de risque de développer de l’asthme de Castro-Rodriguez a été validé dans différentes populations et contextes. Une spirométrie était prévue dans le protocole, mais cet examen n’ayant été réalisé que pour 56% des enfants en raison de l’âge, ses résultats ne sont pas mentionnés. Les auteurs mentionnent une extension de quelques mois de la durée d’étude mais n’en donnent pas les résultats.

Asthme et wheezing

Les études prospectives montrent qu’une grande majorité de cas d’asthme persistant débute très tôt dans la vie. Des anomalies fonctionnelles respiratoires sont souvent présentes dès le début de la scolarité, leur importance étant associée à la sévérité de l’asthme. Des caractéristiques histopathologiques de remodelage des voies aériennes sont régulièrement mises en évidence dans des biopsies réalisées chez des enfants atteints d’asthme, mais pas chez des jeunes enfants avec wheezing. La rémission est également possible et est souvent rencontrée chez les enfants avec wheezing transitoire 1.

Autres études

Cette étude montre donc une amélioration de nombreux critères durant les deux années de traitement par corticostéroïdes inhalés mais plus aucune différence après l’arrêt du traitement.

Deux autres études portent sur la même question. Bisgaard et coll. 3 ont évalué l’efficacité de l’administration de corticostéroïdes inhalés durant les épisodes de wheezing intermittent chez 411 nourrissons âgés de 1 mois, de mère asthmatique : à l’âge de trois ans, ils observent un développement de wheezing persistant similaire chez les enfants ayant reçu du budésonide et ceux qui avaient été traités par placebo. Une autre étude 4 porte également sur la prévention secondaire de l’asthme chez de jeunes enfants présentant du wheezing. Cette étude ne montre pas non plus de différence à long terme entre l’administration de fluticasone ou celle d’un placebo. Au total, ces études ont conclu à l’absence d’effet à long terme des corticostéroïdes inhalés. Les deux études utilisant la fluticasone à raison de 100 mcg 2x/jour démontrent une diminution des scores de symptômes pendant la durée du traitement, alors que l’utilisation intermittente de budésonide n’a pas d’effet même à court terme.

Dans l’étude de Guilbert, le retard de croissance n’est pas comblé au terme des trois ans d’étude et il reste à confirmer qu’il va s’annuler.

Pour la pratique

L’utilisation intermittente de stéroïdes inhalés chez les jeunes enfants avec wheezing n’a aucun effet immédiat ni à long terme. L’utilisation continue de stéroïdes inhalés diminue significativement les symptômes et améliore la fonction respiratoire des jeunes enfants qui présentent un wheezing récurrent, avec une certitude suffisante de diagnostic d’asthme 5. Il faut la réserver à cette indication d’asthme non contrôlé (étape 2 de traitement de l’asthme en cas d’insuffisance de contrôle des exacerbations par des b2-mimétiques) 1. Un traitement par corticostéroïdes inhalés réduit les symptômes, exerce un effet favorable sur la réactance du système respiratoire mais les effets disparaissent après l’arrêt du traitement. Il diminue la vitesse de croissance 5 et il pourrait y avoir un effet rebond à son arrêt, comme suggéré dans la présente étude. La question de la durée de ce traitement reste donc entière, sans réponse dans cette étude. Instaurer un traitement de fond doit aller de pair avec un contrôle du tabagisme environnemental et de l’exposition allergénique 1.

Conclusion

Cette étude montre que l’administration de corticostéroïdes inhalés à de jeunes enfants à haut risque de développer de l’asthme ne modifie pas l’évolution naturelle de celui-ci. Les symptômes sont améliorés durant le traitement mais réapparaissent lors de son arrêt. D’autres études apportaient des résultats semblables.

Références

1. GINA. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2006. www.ginasthma.com
2. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6.
3. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998-2005.
4. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, et al; IFWIN study team. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Lancet 2006;368:754-62.
5. Keeley D, McKean M. Asthma and other wheezing disorders in children. Clin Evid 2006;16:74-81.