Résumé

Contexte

S’il est bien établi qu’un traitement antiagrégant réduit les risques de morbidité et de mortalité cardiovasculaires, quelques questions restent cependant en suspens. Ainsi, quel est le bénéfice net d’un traitement antiagrégant administré en phase aiguë d’AVC? Dans quelle mesure est-il efficace en présence de pathologies chroniques telles que la fibrillation auriculaire, l’angine de poitrine ou l’athérosclérose artérielle ?

Population étudiée

Sont incluses, 287 études regroupant presque 200 000 sujets à haut risque cardiovasculaire (c’est-à- dire > 3 % par an), par exemple suite à une pathologie vasculaire aiguë, ou présentant une pathologie vasculaire ou d’autres facteurs de risque. Les études incluant des personnes démentes ont été exclues.

Méthode de recherche

Cette méta-analyse a identifié toutes les études disponibles jusqu’en septembre 1997 comparant un traitement antiagrégant à un placebo ou à un autre traitement anti- agrégant. À partir d’une recherche méthodique (et après avoir contacté les responsables des études), 448 études ont été identifiées. Sur base de critères d’inclusion tels qu’une randomisation correcte ou qu’un traitement de plus d’un jour, 197 études ont été retenues comparant traitement antiagrégant versus placebo (195 avec des données sur la morbidité vasculaire) soit un total de 135 640 patients et 90 comparant différents traitements antiagrégants (dont 89 avec des données sur la morbidité vasculaire).

Critères de jugement

Le critère de jugement primaire était la survenue d’un accident vasculaire sévère: infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral (AVC) non-fatal, un décès cardiovasculaire ou un décès d’autre cause. Les antécédents (ATCDs) des patients étaient également relevés permettant de classer ceux-ci en 5 grandes catégories de risque : AVC ou accident ischémique transitoire (AIT) antérieurs, patients en phase aiguë d’AVC, patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde, antécédent d’infarctus, autres facteurs de risque. Les analyses ont été stratifiées par catégorie de risque et par essai clinique. Les différences entre effets observés et effets attendus ont été calculées et sommées ainsi que la variance est un indicateur de la dispersion des différentes mesures dans une étude. La variance est calculée en sommant les carrés (de la valeur absolue) des écarts de chaque mesure par rapport à la moyenne et en divisant ce résultat par le nombre de mesures. La racine carrée de la variance représente l’écart-type.">variance totale. Les résultats sont exprimés en cote (Eng : odds) représente un rapport de risque, le rapport entre la probabilité de survenue d’une maladie ou d’un évènement et la probabilité de non survenue de cette maladie ou de cet évènement. Un rapport de cotes est un rapport entre 2 cotes.">odds ratios et en bénéfice pour 1000 patients traités.

Résultats

Résultats selon le critère de jugement primaire considéré

L’efficacité relative des traitements antiagrégants varie selon la catégorie de risque dans laquelle figure le patient (voir tableau 1). Dans les 32 études ayant relevé comme critère de jugement la survenue d’une embolie pulmonaire, une diminution de risque de 25 % Erreur standard (ES) 10%; p < 0,01] est également observée. Enfin 784 cas d’hémorragies extra-crâniennes (dont 20 % de mortelles) ont été décrits dans un total de 60 essais cliniques soit, pour le groupe recevant des antiagrégants, un Odds Ratio (OR) s’élevant à 1,6 (IC à 95 %: 1,4- 1,8), cette augmentation de risque étant observée quelle que soit la catégorie de risque des patients.

Résultats selon la catégorie de risque des patients

Les réductions de risque, en valeur absolue, en fonction des catégories de risque sont résumées dans le tableau 2. En ce qui concerne les 14 autres facteurs de risque étudiés, les différences entre groupes traités et groupes placebo ne sont pas toujours significatives si chaque facteur est considéré séparément. La survenue d’événements vasculaires graves est diminuée dans les proportions suivantes :

- Maladies coronariennes : réduction de 37 % (ES 5 %; p < 0,0001). Cette réduction est également significative pour les patients souffrant d’angor stable ou instable ou ayant eu une angioplastie coronarienne.

- Haut risque d’embolie : réduction de 26 % (ES 7 %; p = 0,0003). Dans cet ensemble, le sous-groupe de patients avec une fibrillation auriculaire présente une diminution de risque de 23 % (ES 10 %), mais sur le graphique la signification est faible.

- Maladies artérielles périphériques : réduction de 23 % (ES 8 %; p = 0,004).

- Autres facteurs de risque : réduction de 13 % (ES 7 %) significative sur le graphique. Mais ce sous- groupe est assez hétérogène avec des patients sous hémodialyse, ou diabétiques, ou ayant eu une endarterectomie carotidienne.

Résultats selon le traitement antiagrégant administré

Seule l’analyse des résultats émanant d’essais cliniques randomisés comptant au moins 500 patients est donnée.

Effets de différents dosages d’aspirine

Il n’y a pas de différence statistiquement significative entre la prise journalière de 500-1 500 mg versus 160-325 mg, versus 75-150 mg. La réduction de risque reste significative (13 %; ES 8 %; p = 0,05) pour des doses inférieures à 75 mg, contre par exemple 32 % (ES 6 %) pour des doses journalières de 75-150 mg. Comparées au placebo, des doses inférieures à 325 mg ne montrent pas d’augmentation significative du risque d’hémorragies extra-crâniennes. Les odds ratios associés aux différents dosages sont tous supérieurs à 1.

Effets d’autres antiagrégants

Seule l’efficacité du clopidrogel a été explorée dans des études randomisées suffisamment valides pour avoir des résultats fiables. Une diminution de 10 % (p = 0,03) d’événements vasculaires graves est observée dans le groupe clopidogrel par rapport à l’aspirine, mais le bénéfice net du clopidogrel comparé à l’aspirine reste cependant à prouver.

Effets d’un traitement combinant aspirine et un autre antiagrégant

Dans les essais cliniques comparant aspirine + dipyridamole versus aspirine seule, une diminution non significative de survenue d’événements vasculaires graves a été observée. Dans une seule étude valide comparant ticlopidine + aspirine versus aspirine, une diminution du nombre d’événements vasculaires graves et une augmentation du nombre d’hémorragies extra-crâniennes, toutes deux non significatives ont été observées. L’aspirine seule a enfin été comparée à l’aspirine + antagoniste de la glycoprotéine IIb/IIIa dans des indications précises qui sortent du cadre de la médecine générale.

Les auteurs concluent que l’aspirine (ou un autre type d’antiagrégant) réduit les risques d’accidents vasculaires ischémiques chez les patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde ou souffrant d’angor stable ou instable ou ayant des ATCDs d’AVC, d’infarctus du myocarde ou d’ischémie cérébrale. Des doses d’aspirine de 75-150 mg sont efficaces pour un traitement de longue durée mais, en phase aiguë, une dose initiale minimale de 150 mg est nécessaire. Des études supplémentaires seraient nécessaires pour démontrer les bénéfices engendrés par l’ajout d’un antiagrégant supplémentaire.

Conflits d’intérêt/financements

Le « Clinical Trial Service Unit » est financé, depuis sa création, par divers organismes de recherche. Les études réalisées dans cette phase ont été également subventionnées par le « Programme Biomed» de l’Union Européenne et par une bourse de recherche de la « Wellcome Trust ». Cette phase des analyses n’a reçu aucun soutien financier de la part des industries pharmaceutiques.

Discussion

Méthodologie Cette large méta-analyse est une mise à jour de la précédente, parue en 1994, à laquelle ont été ajoutées 53 études cliniques randomisées disponibles en 1997. Sa méthodologie est très solide, et répond à la grande majorité des critères de qualité attendus : pertinence des événements étudiés (critères de jugement primaires ou outcomes) ; clarté de la question posée (résumée ci-dessous en PICO) ; expression des résultats de façon quantitative, à la fois relative (odds ratio) et absolue (nombre d’événements par 1 000 patients traités) accompagnés de mesures de précision (intervalles de confiance) ; exhaustivité de la recherche des études randomisées disponibles, avec recours aux sources principales d’information (banques de données, Cochrane Library, …) ; explications des critères d’inclusion et d’exclusion des études et des tests statistiques utilisés. Notons que les auteurs n’ont pas établi de score de qualité pour chacune des études retenues ni réalisé de pondération subséquente de leurs résultats.

Cette méta-analyse inclut 195 études où sont comparés un antiagrégant (principalement l’aspirine) et un placebo, et 90 études où sont comparés deux traitements antiagrégants. Elle est donc bâtie en deux parties, qui répondent à des questions différentes.

PICO

La question clinique de la première partie peut se résumer par le PICO suivant : « Chez des patients à haut risque cardiovasculaire (P), un traitement antiagrégant plaquettaire (I) comparé à un placebo (C) diminuet- il la survenue d’accidents ischémiques artériels aux niveaux coronarien et cérébral (O1 ), plus qu’il n’induit d’accidents hémorragiques sévères intra-crâniens ou autres (O2 )?».

Deux types d’événements sont donc à considérer, à mettre en balance. Il importe de les comparer en termes de fréquence non pas relative mais absolue (et de nombre d’événements prévenus ou induits par 1 000 patients traités). En effet, l’antiagrégant par rapport au placebo permet une réduction relative de la survenue d’accidents ischémiques d’environ un quart (10,7 vs 13,2 %) au prix d’une majoration relative des accidents hémorragiques d’environ une moitié (1,13 vs 0,71 %). Puisque les premiers sont nettement plus fréquents que les seconds, le traitement antiagrégant est au total largement bénéfique, permettant de prévenir environ 35 événements ischémiques au prix de 2 événements hémorragiques pour 1000 patients traités.

Cinq catégories de risque

Cinq typologies de patients sont analysées : antécédent d’infarctus, infarctus aigu, antécédent d’AVC, AVC aigu, et haut risque artériel autre (angor stable, artérite des membres inférieurs, diabète). Toutes bénéficient du traitement antiagrégant. C’est pour ces trois dernières typologies que cette méta-analyse offre le plus d’informations nouvelles. Les patients avec antécédent d’AVC ou à haut risque autre présentent un bénéfice relatif de la même amplitude (réduction de 25 %) que celui déjà bien connu présenté après infarctus. Le bénéfice est important dans l’infarctus aigu — clairement démontré dans l’étude ISIS2 1 — où 38 accidents ischémiques sont prévenus pour 1000 patients traités durant 4 semaines (NNT = 1/RAR *100.">NNT = 25). Après un AVC aigu, le bénéfice est significatif durant le premier mois de traitement (réduction de 11 %), d’amplitude semblable au bénéfice additif de 2 ans de traitement (réduction de 11 %). Les deux grandes études de l’AVC aigu, à savoir CAST 2 et IST 3 , incluant chacune 20 000 patients, montrent que le traitement antiagrégant de 1 000 patients durant 3 semaines prévient 7 récidives d’AVC ischémiques et induit 2 AVC hémorragiques (et 3 hémorragies extra-crâniennes), la balance étant donc de 5 AVC en moins (NNT = 200 patients).

Rapport risque-bénéfice

Trois types d’accidents artériels (critères de jugement primaire) sont analysés dans cette méta-analyse. Dans chaque catégorie de risque, l’incidence est significativement diminuée sous antiagrégant : l’infarctus non-fatal (réduction de 34 %), l’AVC non-fatal (réduction de 25 %), et le décès vasculaire (réduction de 15 %). De plus, la méta-analyse montre une diminution des embolies pulmonaires d’un quart (0,46 versus 0,61 %), ces dernières ayant été prospectivement analysées dans 32 études. Le bénéfice du traitement antiagrégant déborde donc la pathologie artérielle. Par contre, l’hémorragie sévère — nécessitant une hospitalisation ou une transfusion — a été rare mais plus fréquente (+ 50 %) sous antiagrégant. Durant 2 années de traitement à distance d’un infarctus ou d’un AVC, l’excès d’hémorragie sévère (2/1 000) est bien moindre que la diminution d’accidents ischémiques (36/1 000). Durant 1 mois de traitement en phase aiguë de l’infarctus, les chiffres sont semblables : 2 hémorragies en plus et 36 accidents ischémiques en moins pour 1 000 patients traités. C’est dans la phase aiguë de l’AVC que le rapport risque-bénéfice est le plus faible, puisque 5 hémorragies de plus surviennent (dont 2 intra-crâniennes) alors que 7 récidives d’AVC sont prévenues durant les 3 premières semaines.

Que prescrire ?

La deuxième partie de la méta-analyse concerne 90 études qui ont comparé les effets de deux modalités de traitement antiagrégant. Dix études comparant diverses doses d’aspirine montrent qu’une dose de 75 à 150 mg/jour d’aspirine est aussi efficace qu’une dose plus élevée. D’autre part, même sommées (poolées), les études impliquant les autres antiagrégants restent en général de taille trop limitée pour permettre des conclusions solides. Notons qu’aucune étude n’a montré l’efficacité d’un traitement oral prolongé par un inhibiteur de la glycoproteine IIb-IIIa, qui arrime les plaquettes au fibrinogène.

Deux larges études comparatives méritent un commentaire dans le cadre de la médecine générale. L’une est l’étude ESPS2 4 publiée en 1997, qui a montré chez près de 5 000 patients que l’association (Aggrenox®) d’une faible dose d’aspirine (2 x 25 mg) et de dipyridamole (2 x 200 mg) par rapport à l’aspirine seule réduit d’environ un tiers les récidives d’AVC non-fatals. Ces résultats contrastent avec les 24 études précédentes qui comparaient ces 2 mêmes traitements et dont la méta-analyse ne dégageait pas de réduction significative des AVC, ni des accidents vasculaires. Il est possible que ESPS2 ait montré un effet du dipyridamole parce que la dose d’aspirine était fort faible (50 mg/j).

L’autre est l’étude CAPRIE 5 publiée en 1996 qui a montré chez des patients à haut risque artériel une réduction relative du risque d’accident ischémique de 10% qui correspond à une réduction absolue de 1 % (10,1 vs 11,1 %, NNT 100) pour le clopidogrel (Plavix®) par rapport à l’aspirine. Cette étude est solide et rencontre les critères de qualité d’un essai clinique : randomisation, suivi élevé (peu de patients « perdus »), double-aveugle, critères cliniques de jugement primaires importants. Vu son coût, le clopidogrel ne remplace pas l’aspirine et n’est pas un médicament de premier choix dans la prévention au long cours des patients à haut risque 6 . Chez ces derniers, l’efficacité et le rapport coût-bénéfice de l’association aspirine et clopidogrel — qui inhibent les plaquettes par des voies différentes — versus aspirine seule est en cours dans les études MATCH (phase sub-aiguë d’AVC/AIT) et CHARISMA (à distance d’un AVC/ AIT, d’un infarctus, ou en prévention primaire).

Conclusion

La conclusion principale de cette méta-analyse est que l’aspirine à dose modérée (75 à 150 mg par jour) offre un rapport risque-bénéfice fort favorable à distance ou en phase aiguë d’un accident coronarien et à distance d’un accident cérébral. Ce rapport est moins favorable dans le contexte d’un AVC aigu. L’utilisation de l’aspirine est donc — sauf exception — indiquée chez tous les patients à haut risque ischémique, en prévention primaire et secondaire des accidents cardiovasculaires. L’aspirine chez 1 000 patients à haut risque (qui, par exemple, présentent un risque annuel de 3 %) diminue d’un tiers (en valeur relative), donc de 30 à 20 (en valeur absolue) le nombre annuel d’accidents vasculaires, au prix de 1 à 2 accidents hémorragiques.

Recommandations pour la pratique

L’aspirine à dose modérée (75 à 150 mg) reste le traitement antiagrégant de premier choix en prévention primaire et secondaire des accidents cardiovasculaires chez tous les patients à haut risque ischémique, particulièrement en phase aiguë d’un accident coronarien et à distance d’un accident cérébral, mais aussi après un infarctus du myocarde, en cas de haut risque artériel (angor stable, artérite des membres inférieurs, diabète) et, dans une moindre mesure, en phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral. Les autres antiagrégants n’apportent pas de bénéfice significatif.

La rédaction

Références

1. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction : ISIS-2. Lancet 1988;2(8607):349-60.
2. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischæmic stroke. Lancet 1997;349:1641-9.
3. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST) : a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischæmic stroke. Lancet 1997;349:1569-81.
4. ESPS 2 Group. European stroke prevention study. 2. Efficacy and safety data. J Neurol Sci 1997;151(suppl): S1-S77.
5. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischæmic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
6. Gaspoz JM, Coxson PG, Goldman PA, et al. Cost-effectiveness of aspirin, clopidogrel, or both for secondary prevention of coronary heart disease ? N Engl J Med 2002;346:1800-6.