L’étude RALES 1,2, qui évaluait l’efficacité de l’ajout de la spironolactone à un traitement de référence chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, montrait des résultats à ce point impressionnant que son application dans la pratique fut immédiate.Quelques années plus tard, des publications récentes mettent en garde contre une application trop largement enthousiaste des résultats de RALES 3-5. Une étude canadienne évalue l’effet de la publication de RALES grâce à des données issues de dossiers individuels d’une population âgée de plus de 65 ans (1,3 million de personnes) de la province de l’Ontario 6. Des données datant d’avant 1999 (année de la publication RALES) et provenant des années suivantes sont disponibles.Chez les patients qui prenaient un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) pour soigner leur insuffisance cardiaque chronique, le nombre de prescriptions de spironolactone est multiplié par 4,3 dans les années post publication. Le nombre d’hospitalisations pour hyperkaliémie augmente de 2,4 pour mille en 1994 à 11 pour mille en 2001 (p<0,001) et la mortalité des suites d’une hyperkaliémie augmente durant la même période de 0,3 pour mille à 2,0 pour mille (p<0,001). Une augmentation de la mortalité à l’hôpital de patients insuffisants cardiaques chroniques prenant des IEC est même enregistrée.

L’application de l’EBM hors du cadre du contexte de l’étude est-elle préjudiciable à la santé publique? Un «partisan de l’EBM» pourrait arguer du fait que l’épidémiologie clinique ne peut pas prendre en compte des arguments physiologiques (l’association d’un IEC avec la spironolactone provoque une hyperkaliémie) et qu’il existe une hiérarchie des niveaux de preuve, plaçant une étude expérimentale à un niveau supérieur à celui d’une étude d’observation. Cette objection est recevable pour les premières publications qui ne décrivaient que des rapports de cas observés dans des services d’admission aux urgences. Il existe donc des problèmes d’hyperkaliémie, mais ceci ne contrebalance pas le gain important mais non visible en termes de vies sauvées par l’application des résultats de l’étude dans la pratique quotidienne. Ce gain n’est certainement pas visible pour un service d’urgence. Pourquoi cette augmentation de décès liés à une insuffisance cardiaque chronique après cette année faste, 1999, pour l’étude canadienne? Une diminution des décès était attendue.Quel est l’élément perturbateur? Nous ne pouvons faire que des suppositions. Dans l’étude RALES, seuls 2% des sujets ont développé une hyperkaliémie dans le groupe expérimental.Les patients présentant une insuffisance rénale significative et ceux montrant une hyperkaliémie avaient été exclus. Ensuite, durant l’étude, la kaliémie a été soigneusement suivie et des directives précises étaient données pour une adaptation des doses en fonction d’une augmentation de la kaliémie ou de dégradation de la fonction rénale. L’étude RALES inclut également des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère. Deux tiers des patients atteignent une classe NYHA III et un tiers une classe NYHA IV.Tous les patients prennent un diurétique de l’anse, 95% un IEC, 75% de la digoxine et 10% un ß-bloquant. Une évaluation d’efficacité chez des patients présentant une classe II n’existe pas. L’origine du problème est certainement la transposition trop rapide des résultats de l’étude RALES dans la pratique, avec des prescripteurs ne respectant pas strictement les critères d’inclusion fixés par l’étude.Les observations montrent que les sujets qui ont reçu de la spironolactone en plus de leur traitement habituel présentaient une insuffisance cardiaque moins sévère; un tiers souffrait d’insuffisance rénale sévère et un tiers recevait même des suppléments de potassium 7.

Quand un praticien envisage d’appliquer les résultats d’une étude précise, concrètement pour un patient donné, la première question à laquelle il doit répondre est «ce patient aurait-il pu être inclus dans la population de l’étude?». Si la réponse à cette question est négative, il n’est pas justifié d’attendre des résultats comparables pour ce patient précis. Chaque étude comporte un protocole précis, dont il faut tenir compte dans toute la mesure du possible.La surveillance régulière de la kaliémie et l’adaptation subséquente des médications rapprochera le patient des conditions de l’étude et aussi des résultats favorables espérés.L’application de l’EBM dans la pratique exige du médecin de pouvoir traduire, dans un protocole efficace pour la pratique, la structure rigide et la logique d’une étude expérimentale. Cette transposition est probablement le maillon faible. Les études d’observation restent fort importantes pour suivre les conséquences de l’application des résultats des RCTs. Elles peuvent mettre en lumière une application incorrecte du protocole d’étude de RALES et rappeler les cliniciens à l’ordre. Des effets (indésirables) rares ou inattendus d’une intervention précise ne seront pas mis en évidence dans des populations d’étude relativement restreintes, se déroulant sur une période de temps limitée. Seules des études d’observation peuvent permettre d’exercer une importante surveillance des conséquences sur la santé publique 8. La lecture attentive de Minerva ne nuira pas à la santé publique, au contraire!

M. Lemiengre

Références

1. Lemiengre M. Spironolactone en hartfalen. Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(7):322-6.
2. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17.
3. Schepkens H,Vanbolder R, Billiouw JM. Life threatening hyperkalaemia during combined therapy with ACE inhibitors and spironolactone: an analysis of 25 cases. Am J Med 2001;110:438-41.
4. Svenson M, Gustafsson F, Galatius S. Hyperkalaemia and impared renal function in patients taking spironolactone for congestive heart failure: retrospective study. BMJ 2003;327:1141-2.
5. Wrenger E, Müller R, Moesenthin M et al. Interaction of spironolactone with ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers: analysis of 44 cases. BMJ 2003;327:147-9.
6. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS. Rates of hyperkalaemia after publication of the RALES. N Engl J Med 2004;351: 543-51.
7. Bozkurt B, Agoston I, Knowlton AA. Complications of inappropriate use of spironolactone in heart failure: when an old medicine spirals out of new guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:211-4.
8. Vandenbroucke JP. When are observational studies as credible as randomised trials? Lancet 2004;363:1728-31.