Samenvatting

Achtergrond

Aldosteron speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van hartfalen (onder andere door natriumretentie en verlies van kalium en magnesium te bevorderen). Aangenomen werd dat het combineren van aldosteronremmers met ACE-inhibitoren (die eveneens de productie van aldosteron remmen) kan leiden tot ernstige hyperkaliëmie. Er is echter bewijs dat het aldosteronremmend effect van ACE-inhibitoren slechts kortdurend is. In een eerder onderzoek van de RALES-onderzoekers is aangetoond dat behandeling met spironolacton (een aldosteronantagonist) 12,5 mg tot 25 mg per dag toegevoegd aan een standaarddosis van een ACE-inhibitor, een lisdiureticum en in de meeste gevallen ook digoxine farmacologisch effectief en veilig is en niet tot ernstige hyperkaliëmie leidt. Deze studie onderzoekt of het toevoegen van spironolacton 25 mg aan de behandeling van hartfalen het risico op dood door alle oorzaken kan verminderen.

Bestudeerde populatie

In 195 centra in 15 landen werden in totaal 1.663 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd. De gemiddelde leeftijd was 65 jaar (SD 12 jaar) en 73% was man. Zij leden aan ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV) (zie schema) met een linkerventrikelejectiefractie ≤ 35% (ongeveer twee derde klasse III en een derde klasse IV). Bij ongeveer 55% lag ischemie aan de basis van het hartfalen. Alle patiënten namen een lisdiureticum, 95% een ACE-inhibitor (captopril, enalapril of lisinopril), 72-75% kreeg digoxine, een derde nam aspirine, een derde kaliumsupplementen en 10% ß-blokkers. Exclusiecriteria waren: primair operabele hartklepaandoening, congenitale hartafwijkingen, instabiele angina pectoris, primaire leverinsufficiëntie, kanker of een andere levensbedreigende ziekte. Patiënten op de wachtlijst voor een harttransplantatie of patiënten met een creatinineconcentratie > 2,5 mg/dl (221 µmol/l) en een kaliumspiegel > 5,0 mmol/l kwamen evenmin in aanmerking.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (RCT).

Bij randomisatie werden 822 patiënten toegewezen aan de interventiegroep die 25 mg spironolacton per dag kreeg; 841 patiënten kregen een placebo. Na acht weken behandeling kon de dosering worden verhoogd tot 50 mg per dag, indien de patiënt tekenen van een toename van de hartdecompensatie vertoonde zonder tekenen van hyperkaliëmie. Ingeval hyperkaliëmie optrad, kon op elk moment de dosering van spironolacton worden teruggebracht tot 25 mg om de dag, maar men kreeg de opdracht om eerst de andere medicatie aan te passen. Klinische evaluatie en metingen van serumparameters werden iedere vier weken uitgevoerd gedurende de eerste twaalf weken van de studie,daarna om de drie maanden en na het eerste jaar om de zes maanden tot het einde van de studie. Een onafhankelijke commissie bekeek op geregelde tijden de gegevens over effect en veiligheid. Zij waren niet op de hoogte van de toegewezen behandeling (blinde uitkomstmeting).

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was dood door alle oorzaken.

Resultaten

Het onderzoek werd na een gemiddelde follow-up duur van 24 maanden voortijdig stopgezet, aangezien een interimanalyse had aangetoond dat spironolacton effectief was. In de loop van het onderzoek staakten 414 patiënten de behandeling (200 in de placebogroep en 214 in de spironolactongroep) omwille van gebrek aan effect, bijwerkingen of om administratieve redenen. Door nood aan een harttransplantatie werd de behandeling bij nog 19 andere patiënten stopgezet (11 in de placebogroep en 8 in de spironolactongroep).

In de spironolactongroep waren 284 overlijdens geregistreerd (35%), vergeleken met 386 in de placebogroep (46%); relatief risico (kans op een gebeurtenis. In een cohortonderzoek bijvoorbeeld waar men het verband onderzoekt tussen blootstelling aan een bepaalde risicofactor en een uitkomst zoals een ziekte, kan men het risico van deze uitkomst berekenen voor de personen in de blootgestelde groep en voor de personen die niet aan deze risicofactor waren blootgesteld. De kans om ziek te worden in de groep blootgesteld aan de risicofactor is Ri = a / a+b. Het risico in de niet-blootgestelde groep is Rc = c / c + d. In een interventieonderzoek (RCT), waar men het effect van een interventie onderzoekt op een bepaalde (meestal gewenste) uitkomst (zoals bijvoorbeeld ‘genezing’ of ‘verdwijnen van de koorts’, etc…) kan men de kans (het risico) op deze uitkomst berekenen voor de interventiegroep en de controlegroep. Het risico van de uitkomst in de interventiegroep is Ri = a / a+b. Het risico van diezelfde uitkomst in de controlegroep is Rc = c / c+d.">RR) op dood 0,70 met 95% BI 0,60-0,82; p<0,001. De relatieve risicoreductie (RRR) van 30% was voornamelijk te danken aan een lager risico in de spironolactongroep op dood door toenemend hartfalen (15% versus 22% in de placebogroep; RR 0,64 met 95% BI 0,51-0,80; p<0,001) en plotse hartdood (10% versus 13%; RR 0,71 met 95% BI 0,54-0,95; p=0,02).

Het aantal hospitalisaties was 35% lager in de spironolactongroep dan in de placebogroep (RR 0,65 met 95% BI 0,54-0,77; p<0,001). Patiënten behandeld met spironolacton vertoonden een significante verbetering van de symptomen van hartfalen op basis van de NYHA-klassen (p<0,001). In de spironolactongroep ondervond 82% van de patiënten een of meerdere bijwerkingen; in de placebogroep 79%. Gynaecomastie en borstpijn werden significant vaker gerapporteerd in de spironolactongroep (10%) dan in de placebogroep (1%); p<0,001. Ernstige hyperkaliëmie kwam zeer weinig voor: 1% in deplacebogroep en 2% in de spironolactongroep (geen p-waarde gegeven). De auteurs concluderen dat het blokkeren van aldosteronreceptoren met spironolacton toegevoegd aan een standaardbehandeling, het risico op zowel morbiditeit als mortaliteit reduceert bij patiënten met ernstig hartfalen.

Belangenvermenging/financiering

De RALES-studie werd gefinancierd door de firma Searle.

Bespreking

Hartfalen wordt beschouwd als een aandoening van het hele circulatoire systeem waarbij de neurohormonale regulatie verstoord is. Klinisch is het syndroom gekenmerkt door ademnood, verminderde inspanningstolerantie en vochtretentie. De levensverwachting is slecht. Er bestaat geen meting die ondubbelzinnig een falend hart kan onderscheiden van een normaal functionerend hart. Internationaal verwijst men naar de classificatie van de New York Heart Association (NYHA), die een subjectieve maat is voor de ernst van hartfalen bij een reeds gestelde diagnose 1. Wanneer men een linkerventriculaire ejectiefractie meet van minder dan 40%, spreekt men van een linkerventriculaire systolische disfunctie. De prognose van hartfalen is slecht. De vijfjaarsmortaliteit is 26 à 75%. Binnende zes maanden na diagnose stelt men 16% heropnames vast. In de VS is chronisch hartfalen de belangrijkste reden voor ziekenhuisopname bij 65-plussers 2.

Met behulp van klinisch experimenteel onderzoek is de effectiviteit van verscheidene farmaca voor de behandeling van hartfalen bewezen, namelijk:

- lisdiuretica, thiazidediuretica;
- ACE-inhibitoren laten de totale mortaliteit dalen, verminderen de hospitalisaties voor hartfalen en het aantal hartischemieën 3;
- momenteel is eenzelfde effect door de angiotensine-2-receptorblokkers nog onvoldoende gestaafd;
- digitalis in combinatie met ACE-inhibitoren en diuretica vermindert de morbiditeit maar niet de mortaliteit bij patiënten met hartfalen 5;
- wanneer ß-blokkers worden toegevoegd aan een standaardbehandeling met ACE-inhibitoren, daalt de mortaliteit en het aantal hospitalisaties 6,7.

Eveneens belangrijk is dat deze farmaca door de huisarts zonder grote moeilijkheden kunnen worden gebruikt.

Wat heeft spironolacton dan nog extra te bieden?

Het is duidelijk dat aldosteron een rol speelt bij de ontwikkeling van chronisch hartfalen. Zelfs bij 40% van de patiënten die worden behandeld met ACE-inhibitoren, stelt men nog een verhoging vast van het circulerend aldosteron. Men veronderstelt dat aldosteron verantwoordelijk is voor de vorming van bindweefsel in de falende hartspier. Dit veroorzaakt stijfheid van de hartspier en een daling van de diastolische vulling. Via verschillende wegen zijn verhoogde aldosteronspiegels verantwoordelijk voor hartritmestoornissen. De diuretische of hemodynamische effecten van de gebruikte dosis spironolacton in de RALES-studie waren zeer gering. Er was geen significant verschil in de experimentele groep wat betreft gewicht, natriumretentie of systolische bloeddruk.Theoretisch waren er zeker argumenten om aldosteronantagonisten te testen in debehandeling van chronisch hartfalen.

Technisch voldoet de studie aan de belangrijkste criteria. De samenstelling van de interventiegroepen en de placebogroep zijn perfect vergelijkbaar. Het ligt voor de hand dat de patiënten allemaal een standaardbehandeling kregen voor hartfalen; 100% kreeg een lisdiureticum, 95% een ACE-inhibitor, 36% was gedigitaliseerd en 10% stond op een ß-blokker. De grootte van de bestudeerde groepen geeft de studie voldoende power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power. Er is een nauwkeurige definitie van de eindpunten. Het is spijtig dat de onderzoekers zelf de omrekening naar ARR en number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT niet hebben gemaakt, aangezien dit in de besprekingen van de studie soms aanleiding geeft tot verwarring. De omrekening in tabel 1 vertrekt van de absolute cijfers zoals aangegeven in de oorspronkelijke studie.

De resultaten van de studie zijn echter indrukwekkend. Is dit voldoende reden om bij elke patiënt met chronisch hartfalen spironolacton toe te voegen aan de standaardbehandeling?

De inclusiecriteria lieten enkel patiënten toe van NYHA-klasse III en IV. Dit zijn patiënten met een ernstige vorm van hartfalen. Over het effect bij klasse I of II bestaat momenteel geen informatie. Er is dus ook geen enkele reden om de indicatie in die richting uit te breiden. Twee andere belangrijke inclusiecriteria waren dat de serumcreatininespiegel minder dan 2,5 mg/dl was, de kaliëmie lager dan 5,0 mmol/liter en er geen kaliumsparende diuretica werden gegeven.

Verder merken we op dat slechts 10% van de patiënten bij de start met ß-blokkers werd behandeld, terwijl in de placebogroep 69% en in de spironolactongroep 72% van de patiënten behoorden tot de NYHA-klasse III. Bèta-blokkers beïnvloeden eveneens de totale mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen 6-8. Blijft de vraag hoe een zorgvuldige behandeling met ß-blokkers het eindresultaat zou beïnvloeden.

Wanneer een patiënt dan toch in aanmerking komt, is opstarten met spironolacton niet moeilijk. De standaarddosis is 25 mg per dag. Wanneer de kaliëmie oploopt, wordt dedosis gehalveerd tot 12,5 mg per dag. Blijkt er na acht weken onvoldoende effect te zijnop de klinische symptomen, dan kan men onder controle van de kaliëmie de dosis verhogen tot 50 mg. Ongeveer 10% van de mannen uit de spironolactongroep kreeg last van gynaecomastie of borstpijn. Deze nevenwerking was dosisgebonden.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij patiënten met ernstig chronisch hartfalen (NYHA-klasse III en IV), een creatininespiegel lager dan 2,5 mg/dl (221 µmol/l) en een kaliëmie lager dan 5,0 mmol/l kan spironolacton in lage dosis (standaarddosis 25 mg per dag) worden toegevoegd aan een standaardbehandeling. Door negen patiënten gedurende twee jaar met spironolacton te behandelen kan één overlijden worden voorkomen.

De redactie

1. THE CRITERIA COMITTEE OF THE NEW YORK HEART ASSOCIATION. Diseases of the heart and blood vessels. Nomenclatura and criteria for diagnosis. Boston: Little, Brown & Co, 1973.
2. COWIE MR, MOSTERD A, WOOD DA, et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;18:208-25.
3. GARG R, YUSUF S, for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273:1450-6.
4. PITT B, SEGAL R, MARTINEZ FA, et al., on behalf of ELITE Study Investigators. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet 1997;349:747-52.
5. DIGITALIS INVESTIGATION GROUP. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.
6. CIBIS-II INVESTIGATORS AND COMMITTEES. The cardiac insufficiency bisopropol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13.
7. MERIT-HF STUDY GROUP. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure. Lancet 1999;353:2001-7.
8. HEIDENREICH PA, LEE TT, MASSIE BM. Effect of bèta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1997;30:27-34.