En cas de fibrillation auriculaire avec risque thromboembolique accru, les anticoagulants oraux de type antivitamine K réduisent le risque de survenue d’un AVC mais présentent aussi des inconvénients : nécessité d’un contrôle biologique strict (INR), risque d’interactions médicamenteuses et d’hémorragie. D’autres anticoagulants oraux ont été mis sur le marché (actuellement, en Europe, avec comme seule indication la prévention de la thromboembolie veineuse en chirurgie orthopédique), avec insistance sur leur facilité d’emploi : pas de contrôle biologique nécessaire, dosage fixe, risque moindre d’interactions. Leurs inconvénients sont moins souvent soulignés. Ils sont en cours d’évaluation (apixaban et rivaroxaban) ou récemment approuvé par la FDA (dabigatran) pour la prévention thromboembolique en cas de FA.

Nous avons précédemment analysé dans Minerva (1) l’étude RE-LY (2) évaluant l’intérêt du dabigatran versus warfarine dans cette indication FA. Nous concluions pour la pratique, que le dabigatran est une alternative aux antivitamines K théoriquement intéressante (pas de contrôle biologique nécessaire, dose stable, moins d’interactions médicamenteuses), mais avec des inconnues : gestion des hémorragies, entre autres en cas de surdosage, vu l’absence d’antidote disponible, sécurité à long terme restant à déterminer. Dans cette première publication de l’étude RE-LY, les auteurs mentionnaient un critère de bénéfice clinique net composite : AVC, embolie systémique, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, décès ou hémorragie majeure : il n’y avait pas de bénéfice net versus warfarine pour le dabigatran 220 mg/j (p=0,10) et un bénéfice à la limite de la signification statistique, de pertinence clinique donc fort douteuse, pour le dabigatran 300 mg/j (RR 0,91 ; IC à 95% de 0,82 à 1,00 ; p=0,04).

Cette étude RE-LY fleurit de publications multiples.

Une première (3) analyse le sous-groupe des patients ayant déjà présenté un AVC ou un Accident Ischémique Cérébral (AIT). Elle ne montre pas de différence versus groupe de patients n’ayant pas présenté ce type d’événement avant inclusion ; elle ne montre pas non plus de bénéfice dans ce sous-groupe pour le dabigatran versus warfarine, sinon moins de saignements majeurs sous dabigatran 220 mg/j.

Une deuxième (4) analyse le sous-groupe des patients nommés « naïfs pour les antivitamines K » s’ils n’en avaient pas pris pendant au moins 61 jours avant d’être inclus dans l’étude RE-LY versus groupe prétraité ≥ 62 jours. Les auteurs concluent qu’une pré-exposition (d’au moins 62 jours) aux antivitamines K ne modifie pas les données observées sous dabigatran. Remarquons cependant, en opposition avec l’étude princeps, l’absence de différence pour les saignements majeurs dans le groupe dabigatran 220 mg/j versus warfarine (p=0,19).

Une troisième publication (5) se penche sur l’incremental cost-effectiveness ratio (ICER) du dabigatran versus warfarine aux E.-U. avec les données de l’étude RE-LY. L’ICER/QALY est de $50.000 pour le dabigatran 300 mg/j à un coût journalier de $13,70 (correspondant en Belgique, à un coût Prix Public de 8,86 euro en utilisant le conditionnement de Pradaxa 60 x 75 mg). L’ICER/QALY reste inférieur à $85.000 pour l’analyse de sensibilité.

Conclusion

Ces publications secondaires de l’étude RE-LY évaluant le bénéfice du dabigatran versus warfarine dans différents sous-groupes ou sous l’aspect économique confirment les conclusions précédentes : le bénéfice clinique net est incertain, le coût est élevé.

Références

1. Chevalier P. Dabigatran versus warfarine en cas de fibrillation auriculaire. MinervaF 2010;9(6):74-5.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
3. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al; RE-LY study group. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010;9:1157-63.
4. Ezekowitz MD, Wallentin L, Connolly SJ, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist naïve and experienced cohorts with atrial fibrillation. Circulation 2010;122:2246-53.
5. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011;154:1-11.