Samenvatting

Achtergrond

Oxidatieve stress speelt een rol in de pathogenese van COPD (1) en N-acetylcysteïne vertoont anti-oxidatieve eigenschappen (2). Enkele meta-analyses toonden aan dat N-acetylcysteïne het aantal exacerbaties met 20 tot 30% terugdringt bij patiënten met COPD en (vooral met) chronische bronchitis. In een retrospectieve studie daalde het aantal rehospitalisaties met N-acetylcysteïne bij patiënten met COPD (3). Het langetermijneffect op het aantal COPD-exacerbaties en de longfunctie is nog niet onderzocht in een grootschalige prospectieve studie.

Bestudeerde populatie

In tien Europese landen, waaronder België, rekruteerde men (ex-)rokers tussen 40 en 70 jaar oud met milde of matige COPD (stadium II en III volgens de GOLDcriteria (4), die in de voorbije twee jaar minstens twee exacerbaties doormaakten. Exclusiecriteria waren onder meer: continu gebruik van orale corticosteroïden, voorgeschiedenis van astma, allergische rhinitis en/of allergisch eczeem, aanwezigheid van andere longaandoeningen, hartfalen vanaf NYHA-klasse II en noodzaak tot zuurstoftherapie in de nabije toekomst. In totaal werden 523 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar (SD 8) onder wie 79% mannen in de studie opgenomen. De gemiddelde FEV1 (éénsecondewaarde) en voorspelde FEV1 bedroegen respectievelijk 1,65 l (SD 0,38) en 57% (SD 9). Van de deelnemers gebruikte 70% inhalatiecorticosteroïden, 70% kortwerkende β2-agonisten, 30% kortwerkende anticholinergica en 60% langwerkende β2-agonisten.

Onderzoeksopzet

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerdeklinische studie vindt plaats in fase 3. Hierbij zijn grotere groepen proefpersonen betrokken en worden de werkzaamheid en veiligheid verder onderzocht. Dit gebeurt meestal in de vorm van een RCT, waarin proefpersonen aselect worden ingedeeld in verschillende onderzoeksgroepen. Men vergelijkt de nieuwe behandeling met een standaardbehandeling of placebo."> fase III-studie werden de patiënten gedurende drie jaar behandeld met hetzij 600 mg N-acetylcysteïne per dag (n=256), hetzij placebo (n=267). Bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden mochten verder worden gebruikt, maar de dosering mocht niet veranderen tijdens de studie. Om de drie maanden werden de patiënten teruggezien en werd een longfunctieonderzoek uitgevoerd.

Uitkomstmeting

De primaire eindpunten waren de jaarlijkse achteruitgang in longfunctie (gemeten met FEV1 uitgang FEV ) en het aantal exacerbaties. Een exacerbatie definieerde men als een episode van minstens drie dagen met toegenomen dyspnoe en/of hoest en kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen in sputumproductie waarvoor bijkomende medische hulp werd gezocht. Verandering in levenskwaliteit werd beschouwd als secundair eindpunt en om de zes maanden opgevolgd via de St. George’s Respiratory Questionnaire en de Euroqol-5D-vragenlijst. De resultaten werden geanalyseerd volgens intention-to-treat en subgroepanalyses werden uitgevoerd voor gebruikers versus geen gebruikers van inhalatiecorticosteroïden, en voor patiënten in GOLD-stadium II versus stadium III.

Resultaten

In totaal beëindigden 169 patiënten de studie niet. De uitval was significant hoger in de placebogroep (37%) dan in de N-acetylcysteïnegroep (27%). De jaarlijkse achteruitgang in FEV1 bedroeg 54 ml (SD 6) in de N-acetylcysteïnegroep versus 47 ml (SD 6) in de placebogroep. Dit kwam neer op een gemiddeld verschil in daling van -8 ml (95% BI -25 tot 10). Men zag evenmin significante verschillen in aantal exacerbaties tussen beide groepen: 1,25 dagen (SD 1,35) in de N-acetylcysteïnegroep versus 1,31 (SD 1,39) in de placebogroep; HR 0,99 (95% BI 0,89 tot 1,10; p=0,85). Bij patiënten die geen inhalatiecorticosteroïden gebruikten, waren er wel significant minder exacerbaties in de N-acetylcysteïnegoep dan in de placebogroep. De levenskwaliteit evolueerde voor beide groepen op een vergelijkbare manier; in het eerste jaar zag men bij allen een significante verbetering. Ongewenste effecten kwamen in beide groepen evenveel voor en werden niet aan medicatiegebruik toegeschreven.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat N-acetylcysteïne niet effectief is ter preventie van exacerbaties of achteruitgang van longfunctie bij COPD-patiënten.

Financiering

Zambon Group, producent van N-acetylcysteïne

Belangenvermenging

Alle auteurs zijn consulent of medewerker van de Zambon Group.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Dit is de eerste goed uitgevoerde, prospectieve langetermijnstudie over het klinische nut van N-acetylcysteïne in de behandeling van COPD. De resultaten voor de primaire eindpunten zijn betrouwbaar en kunnen als leidraad dienen. De levenskwaliteit, het secundaire eindpunt, werd op een methodologisch minder betrouwbare manier geëvalueerd, vermits niet alle ingesloten patiënten op een uniforme manier zijn ondervraagd. Daardoor is het moeilijk om hierover een uitspraak te doen. De uitval is vrij hoog, zowel in de behandelde als de placebogroep. Alle geïncludeerde personen zijn rokers of ex-rokers, hetgeen goed overeenkomt met het profiel van de doorsnee COPD-patiënt.

Verwachtingen over werkzaamheid

Sinds het verschijnen van een meta-analyse over orale mucolytica, vooral N-acetylcysteïne, bij exacerbaties van COPD, wordt aan deze producten wat meer aandacht besteed (5). De auteurs hiervan meenden te kunnen aantonen dat het gebruik van orale mucolytica te verantwoorden is bij personen met chronische bronchitis en COPD, met recidiverende, langdurige of ernstige exacerbaties. Dit zou met name een vermindering van het aantal en de ernst van exacerbaties tot gevolg hebben. De winst is echter bescheiden en mogelijk niet kosteneffectief. De heterogeniteit van de in deze meta-analyse opgenomen studies en de gebrekkige kwaliteit van sommige ervan, zijn elders beschreven (6), met gevolg dat er twijfel bestaat over de waarde van de meta-analyse. Daarnaast waren hoofdzakelijk studies met patiënten met chronische bronchitis opgenomen, hetgeen niet altijd hetzelfde is als wat onder COPD wordt verstaan. ‘COPD’ omvat een groep longaandoeningen die te maken hebben met een gedaalde luchtstroom en in min of meerdere mate een vergroting van de longblaasjes, luchtwegontsteking en vernietiging van longweefsel. Emfyseem en chronische bronchitis zijn de meest voorkomende vormen van COPD. ‘Chronische bronchitis’ wordt gedefinieerd als een ontsteking van de bronchi, gekarakteriseerd door overvloedige mucusvorming en een productieve hoest gedurende ten minste drie maanden van minstens twee opeenvolgende jaren.

In de BRONCUS-studie gebruikt men een dosering van 600 mg per dag, dezelfde als in de twee metaanalyses (5,7), die werkzaamheid zouden aantonen. In de meta-analyse van Grandjean (7) werd 83,6% van de patiënten behandeld met 600 mg N-acetylcysteïne per dag. Men includeerde patiënten met een ‘chronische bronchopulmonaire aandoening’, hetgeen beantwoordt aan de definitie van ‘chronische bronchitis’, dus geenszins synoniem van COPD. Overigens was één van de auteurs van deze meta-analyse beroepshalve verbonden aan de producent van N-acetylcysteïne. Ondanks deze twijfelachtige evidentie wordt in enkele guidelines het advies gegeven om een proefbehandeling met N-acetylcysteïne op te starten bij COPD-patiënten met ‘frequente exacerbaties’ (8) of ‘chronische productieve hoest (9). Ook de terugbetalingsvoorwaarden die momenteel in België gelden, zijn op dit zwakke bewijs gebaseerd. De GOLD-richtlijn houdt zich op de vlakte: ‘routinematig gebruik van N-acetylcysteïne kan niet worden aangeraden in afwachting van de resultaten van lopende studies’ (4).

Niet bewezen werkzaamheid

De BRONCUS-studie geeft op zijn minst een aanwijzing voor de plaats van N-acetylcysteïne in de behandeling van COPD. Het is onduidelijk waarom N-acetylcysteïne niet werkzaam is op de onderzochte eindpunten. Volgens de auteurs speelt het gegeven dat de overgrote meerderheid van de geïncludeerde patiënten, dus ook deze uit de placebogroep, reeds een behandeling (waaronder langwerkende β2-mimetica en inhalatiecorticosteroïden) kreeg, mogelijk een rol. Zij stellen dat de dosis van N-acetylcysteïne, 600 mg per dag, misschien onvoldoende was. Alhoewel de twee meta-analyses (5,7) deze dosis als de meest werkzame beschouwen, pleiten Decramer et al toch voor verder onderzoek met hogere dosissen.

Besluit

Deze goed onderbouwde studie toont aan dat bij COPD-patiënten die een basisbehandeling krijgen, N-acetylcysteïne (600 mg/dag) de achteruitgang van de longfunctie niet kan afremmen en het aantal exacerbaties niet kan reduceren. Tot op heden werd in geen enkele methodologisch correcte studie enig effect van een dergelijke behandeling aangetoond.

1. Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:341-57.
2. Dekhuijzen PNR. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004;23:629-36.
3. Gerrits CMJM, Herings RMC, Leufkens HGM, Lammers JWJ. N-acetylcysteine reduces the risk of re-hospitalisation among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:795-8.
4. http://www.goldcopd.com
5. Poole PJ, Black PN. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001;322:1271-4.
6. Orale mucolytica en chronische luchtwegaandoeningen: een storm in een glas mucus? Geneesmiddelenbrief 2001;3: 15-9.
7. Grandjean EM, Berthet P, Ruffman R, Leuenberger P. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 2000;22:209-21.
8. Geijer RMM, van Schayck CP, van Weel C, et al. NHGStandaard: COPD Behandeling. Huisarts Wet 1997;40: 430-42. Update 2001.
9. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004;59(Suppl 1):1-232.

N-acetylcysteïne: Acetylcysteïne®, Acetyphar®, Docacetyl®, Lysomucil®, Lysox®, Mucovics®, Nactop®