Samenvatting

Achtergrond

Het nut van acetylsalicylzuur in secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen staat vast (1). In primaire preventie is dit minder duidelijk. Ondanks de ondervertegenwoordiging van vrouwen in primaire preventiestudies, maken richtlijnen van de ‘U.S. Preventive Services Task Force’, de ‘American Heart Association’ en ‘Prodigy’ geen onderscheid tussen mannen en vrouwen bij het aanbevelen van acetylsalicylzuur ter preventie van een cardiovasculaire aandoening (2-4). Een Europese richtlijn daarentegen raadt acetylsalicylzuur slechts aan bij mannen met een hoogrisicoprofiel (5). De ‘Women’s Health Study’ toonde aan dat bij vrouwen een lage dosis acetylsalicylzuur in primaire preventie wel de frequentie van cerebrovasculaire accidenten significant doet dalen, maar geen invloed heeft op de incidentie van myocardinfarct (6).

Methode

Meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in Medline naar relevante studies gepubliceerd tussen 1966 en maart 2005 en in de referentielijsten van de gevonden publicaties. Resultaten van nog lopende onderzoeken werden opgespoord door het opvolgen van wetenschappelijke congressen.

Geselecteerde studies

Prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, open of dubbelblinde studies waarbij de geïncludeerde personen als primaire preventie voor cardiovasculaire aandoeningen hetzij acetylsalicylzuur, hetzij een controlebehandeling kregen en waarbij follow-upgegevens over cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en CVA bekend waren, kwamen in aanmerking voor inclusie. Uiteindelijk werden zes studies geïncludeerd. De gemiddelde behandelingsduur bedroeg 6,4 jaar (van 3,6 tot 10,1). De dosering acetylsalicylzuur varieerde van 100 mg om de twee dagen tot 500 mg per dag.

Onderzoekspopulatie

In totaal werden 95 456 personen, onder wie 51 342 vrouwen, in de meta-analyse opgenomen. In drie studies waren uitsluitend mannen opgenomen, in een studie uitsluitend vrouwen en in de twee andere studies zowel mannen als vrouwen. De gemiddelde leeftijd varieerde van 55 tot 65 jaar, de gemiddelde BMI van 26 tot 28 en het percentage rokers schommelde tussen 10 en 40%. In twee studies waren de ingesloten personen ‘ogenschijnlijk gezonde’ mannelijke artsen, in één studie ‘ogenschijnlijk gezonde’ vrouwelijke gezondheidswerkers, in één studie mannen met een hoog risico van ischemisch hartlijden, in één studie mannen en vrouwen met hypertensie en één studie mannen en vrouwen met minstens één belangrijke cardiovasculaire risicofactor.

Uitkomstmeting

Men onderzocht het verschil in een samengesteld eindpunt van majeure cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA), globale mortaliteit en majeure bloeding tussen de acetylsalicylzuur- en de placebogroep. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat en men maakte gebruik van het random-effectsmodel.

Resultaten

Analyse van de gegevens bij 51 342 geïncludeerde vrouwen toonde een statistisch significante relatieve risicoreductie met acetylsalicylzuur van 12% voor het samengestelde eindpunt. Er was geen verschil tussen de behandelde groep en de placebogroep in incidentie van myocardinfarcten. Voor CVA zag men wel een statistisch significante relatieve risicoreductie van 17% in het voordeel van acetylsalicylzuur. Het risico van een majeure bloeding bij de vrouwelijke acetylsalicylzuurgebruikers was significant verhoogd met 70% (zie tabel 1). Bij de 44 114 ingesloten mannen ging een behandeling met acetylsalicylzuur gepaard met een statistisch significante relatieve risicoreductie van het samengestelde eindpunt met 14%. Er was een statistisch significante relatieve risicoreductie van 32% voor myocardinfarct in de behandelde groep en een niet-significante relatieve risicotoename van CVA in de acetylsalicylzuurgroep. Deze was toe te schrijven aan een significante relatieve risicotoename van 69% van hemorragische cerebrovasculaire accidenten (OR 1,69; 95% BI 1,04 tot 2,73; p=0,03). Bij mannen was er eveneens een statistisch significante toename van majeure bloedingen met 70% (zie tabel 2). Bij vrouwen, noch bij mannen bleek inname van acetylsalicylzuur een gunstig effect te hebben op het risico van overlijden wegens cardiovasculaire oorzaken. Evenmin was er een gunstig effect op globale mortaliteit.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat zowel bij mannen als bij vrouwen een behandeling met acetylsalicylzuur het risico van een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire gebeurtenissen reduceert. Bij vrouwen is dit te wijten aan een daling van het aantal cerebrovasculaire accidenten, bij mannen aan een daling van het aantal myocardinfarcten. Acetylsalicylzuur doet in dezelfde mate bij vrouwen en mannen het risico van een bloeding significant toenemen.

Financiering

Geen gerapporteerd

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze meta-analyse lijkt methodologisch goed opgezet. De gegevens werden geanalyseerd volgens het intention- to-treatprincipe. Tussen de verschillende RCT’s kon geen heterogeniteit voor de eindpunten worden aangetoond, maar dit is nog geen bewijs van homogeniteit. De verschillende doseringen van acetylsalicylzuur gebruikt in de geïncludeerde studies, lijkt een methodologisch probleem. Niettegenstaande deze uiteenlopende doseringen bleek het vastgestelde effect in de verschillende studies statistisch toch niet te verschillen. Een funnel plot kon geen publicatiebias aantonen. De auteurs vermelden zelf enkele beperkingen van hun studie. Zo stellen ze dat de resultaten voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd wegens de verschillen in duur van follow-up en behandeling en van de gebruikte dosis in de geïncludeerde RCT’s. Door te kiezen voor een studiepopulatie met een geringe voorkans op het optreden van een cardiovasculair voorval, werden de diverse eindpunten eerder zelden bereikt. Dit vermindert de statistische ‘power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power’ om significante verschillen tussen behandeling en placebo vast te stellen. Ook was het niet mogelijk om het effect van een actieve behandeling op specifieke subgroepen te identificeren, aangezien er geen stratificatie naar risicofactoren gebeurde. Tot slot en niet in het minst, blijft de vaststelling, dat een metaanalyse een retrospectief onderzoek is, onderworpen aan eventuele methodologische gebreken van de verschillende geïncludeerde onderzoeken.

Resultaten van deze studie

De absolute risicoreductie van het optreden van om het even welk cardiovasculair voorval was bij vrouwen en mannen zonder voorgeschiedenis van cardiovasculair lijden met respectievelijk 0,30% en 0,37% afgenomen. Hieruit volgt een NNT van 333 voor vrouwen en 270 voor mannen op 6,4 jaar. Anders gezegd moeten duizend vrouwen of duizend mannen gedurende 6,4 jaar met een lage dosis acetylsalicylzuur worden behandeld om respectievelijk drie en (bijna) vier cardiovasculaire accidenten te voorkomen. Bij vrouwen waren er vooral minder CVA’s en bij mannen minder myocardinfarcten. De absolute risicotoename van majeure bloedingen was bij vrouwen 0,25% en bij mannen 0,33%. Het NNH voor vrouwen is dus 400, voor mannen 303, of anders gezegd: op tienduizend behandelde vrouwen zullen zich 25 ernstige bloedingen voordoen, en 30 op tienduizend mannen, steeds op een termijn van 6,4 jaar. Het verschil in effect van acetylsalicylzuur tussen vrouwen en mannen is volgens de auteurs te verklaren door verschillen in acetylsalicylzuurmetabolisme, doordat bij vrouwen verhoudingsgewijs meer CVA’s dan myocardinfarcten voorkomen, terwijl dit bij mannen net andersom is, en doordat resistentie aan acetylsalicylzuur meer bij vrouwen dan bij mannen zou voorkomen. De auteurs wijzen op het gunstige effect van een preventieve acetylsalicylzuurbehandeling, zowel bij vrouwen als bij mannen, op het optreden van cardiovasculaire aandoeningen. Anderzijds kan men niet naast het risico kijken van een ernstige bloeding ten gevolge van een dergelijke therapie. Voor- en nadelen van de behandeling moeten dan ook in overweging worden genomen vooraleer deze langdurige behandeling op te starten.

Andere studies

Deze meta-analyse kan worden beschouwd als een aanvulling op de meta-analyse van Hayden et al. (7), die vijf van de zes studies had opgenomen. Hayden et al. kwamen tot de conclusie dat het voordeel van een behandeling met acetylsalicylzuur toeneemt met het risico dat de betrokkene loopt op een cardiovasculaire aandoening en dat op basis van een risicoprofiel arts en patiënt in consensus kunnen beslissen om al dan niet een behandeling op te starten. Deze meta-analyse bevat dus een bijkomende studie, namelijk de ‘Women’s Health Study’. Op basis van deze studie concludeerden we eerder in Minerva dat er voor vrouwen ouder dan 45 jaar geen plaats was voor acetylsalicylzuur in de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen en dat zelfs met een zeer lage dosis acetylsalicylzuur ernstige ongewenste effecten kunnen optreden (8). Moeten we op basis van de resultaten van deze meta-analyse dit besluit wijzigen? We denken van niet. De eventuele winst in risicoreductie van ernstige cardiovasculaire aandoeningen wordt bij vrouwen vrijwel volledig tenietgedaan door het verhoogde risico van ernstige bloedingen. Ook bij nadere analyse van de resultaten van de twee studies die vrouwen met een cardiovasculaire risicofactor (onder meer hypertensie) hadden opgenomen, is geen sprake van een significante winst (9,10). Het blijft moeilijk te verantwoorden om aan vrouwen een acetylsalicylzuurbehandeling voor te stellen als primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Indien er al enige statistisch significante winst zou zijn, kan deze niet als klinisch relevant worden beschouwd.

Voor mannen ligt dit enigszins anders en lijkt de balans in het voordeel van een preventieve acetylsalicylzuurbehandeling over te hellen. Mannen met minstens één cardiovasculaire risicofactor kunnen worden beschouwd als kandidaten voor een profylactische acetylsalicylzuurbehandeling (7). De opzet van de meta-analyse van Berger laat evenwel niet toe om tot dit besluit te komen en geeft evenmin uitsluitsel over de meest geschikte dosering van acetylsalicylzuur voor preventief gebruik. Algemeen wordt aangenomen dat een dosis van 75 tot 162,5 mg per dag volstaat (2). Hogere dosissen geven geen betere bescherming. Over de werkzaamheid van de zeer lage dosis (100 mg om de twee dagen) die in de ‘Women’s Health Study’ werd gebruikt, bestaat discussie, hoewel vanuit theoretisch standpunt deze dosis volstaat om een adequaat anti-aggregerend effect te bewerkstelligen.

Besluit

Deze meta-analyse bevestigt wat reeds bekend is uit studies over het effect van de toediening van acetylsalicylzuur aan verschillende dosissen (van 100 mg om de twee dagen tot 500 mg per dag) in het kader van de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen: een vermindering van het aantal cerebrovasculaire accidenten bij vrouwen en een daling van het aantal myocardinfarcten bij mannen. Een effect op totale mortaliteit of cardiovasculaire mortaliteit is niet aangetoond. Er is een verhoogd risico van ernstige bloedingen, met een frequentie die vergelijkbaar is met winst op cardiovasculair vlak.

Op dit moment zijn er geen goed onderbouwde argumenten om primaire preventie met acetylsalicylzuur aan te bevelen. Maatregelen die wel een bewezen preventief effect hebben op cardiovasculaire aandoeningen zijn verandering van levensstijl, rookstop, behandelen van diabetes en de aanpak van de andere cardiovasculaire risicofactoren

1. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Colloborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
2. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002;136:157-60.
3. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al; American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. Circulation 2002;106:388-91.
4. Prodigy Guidance. Aspirin for prevention of cardiovascular disease.
5. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.
6. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-304.
7. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136:161-72.
8. Sturtewagen JP. Aspirine in cardiovasculaire preventie bij vrouwen. Minerva 2005;4(10):162-4.
9. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Literatuur Minerva Minerva mei 2006 , volume 5, nummer 4 59 Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice. Lancet 2001;357:89-95.
10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351:1755-62.