Samenvatting

Achtergrond

Slapeloosheid is een veel voorkomend probleem bij ouderen. Tussen 5 en 33% van de ouderen in de VS en het UK krijgt omwille van slaapproblemen benzodiazepines of nieuwere hypnotica (zolpidem, zopiclon en zaleplon, de zogenaamde ‘z-drugs’) voorgeschreven, terwijl de ongewenste effecten van deze middelen (evenwichtsverlies, vallen, geheugenstoornissen) vooral bij ouderen voor problemen zorgen. De kosten-batenverhouding van hypnotica bij ouderen is niet bekend.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in Medline, Embase, Cochrane clinical trials database, PubMed en Psychlit (van 1966 tot 2003) en in literatuurlijsten van reviews en meta-analyses, en raadpleegden firma’s voor niet-gepubliceerde studies.

Geselecteerde studies

Men includeerde gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde studies die gedurende minstens vijf opeenvolgende nachten het effect vergeleken van om het even welk hypnoticum (uitgezonderd barbituraten en chloraalhydraat) versus placebo of een andere behandeling bij personen van gemiddeld minstens 60 jaar oud met insomnia (gedefinieerd volgens vooropgestelde criteria). Studies met patiënten met een psychiatrische of psychische aandoening die gelijktijdig andere medicatie met werking op het centrale zenuwstelsel innamen of die een beperking hadden in cognitief functioneren, werden uitgesloten. Van de 120 geïdentificeerde studies selecteerde men er uiteindelijk 24 met in totaal 2 417 patiënten. Eenentwintig studies onderzochten het effect van benzodiazepines, negen van een z-drug, twee van chlormethiazol (een hypnoticum) en één van een antihistaminicum. De gemiddelde studieduur was zestien dagen. Zes studies duurden langer dan twee weken (maximaal negen weken).

Onderzoekspopulatie

De gemiddelde leeftijd van de deelnemers per studie varieerde van 65 tot 81 jaar. In minder dan de helft ging het om niet-geïnstitutionaliseerde personen.

Uitkomstmeting

Het effect op de slaap werd gemeten met subjectieve uitkomstmaten (volgens het oordeel van de patiënt): slaapkwaliteit (diepte van de slaap), totale slaapduur, inslaaptijd of gemak van inslapen en het aantal keren wakker worden. Ongewenste effecten werden gegroepeerd in cognitieve effecten (geheugenverlies, verwardheid, desoriëntatie), psychomotore effecten (duizeligheid, evenwichtsverlies, vallen), ‘hangover’ en functioneren ’s morgens (ochtendsedatie). De effecten werden gepoold voor alle hypnotica samen en voor de groep van de benzodiazepines afzonderlijk.

Resultaten

Slaapkwaliteit

Vier studies (n=1 072) onderzochten ‘verbetering van slaapkwaliteit’ versus ‘geen verbetering’ of ‘verslechtering’: NNT 13 (95% BI 6,7 tot 62,9). Om bij één patiënt de slaap te verbeteren moeten dertien patiënten een hypnoticum gebruiken. Het verschil in gemiddelde effectgrootte op een schaal voor slaapkwaliteit was significant groter voor alle hypnotica samen en voor benzodiazepines in het bijzonder versus placebo. Er was geen verschil tussen benzodiazepines en z-drugs (zolpidem, zopiclon, zaleplon) (zie tabel). De toename in de totale slaapduur was gemiddeld 25,2 minuten (95% BI 12,8 tot 37,8; p=0,001) voor hypnotica versus placebo (acht studies, n=601) en gemiddeld 34,2 minuten (95% BI 16,2 tot 52,8) voor benzodiazepines versus placebo (acht studies, n=524). Voor inslaaptijd of gemak van inslapen waren er onvoldoende gegevens beschikbaar. Het aantal keren wakker worden gedurende de nacht verminderde gemiddeld met 0,63 keer (95% BI –0,48 tot –0,77) voor hypnotica versus placebo (zes studies, n=296) en gemiddeld met 0,60 keer (95% BI –0,41 tot –0,78) voor benzodiazepines versus placebo (zes studies, n=296).

Ongewenste effecten

Voor alle ongewenste effecten samen was de NNH 6 (zestien studies, n=2 220, 95% BI 4,7 tot 7,1): van elke zes patiënten die een hypnoticum gebruikten ondervond één patiënt een ongewenst effect. De meest voorkomende ongewenste effecten waren slaperigheid of moeheid, hoofdpijn, nachtmerries, nausea of gastro-intestinale klachten. Voor alle hypnotica samen waren er significant meer patiënten met cognitieve ongewenste effecten (tien studies, n=712; OR 4,78; 95% BI 1,47 tot 15,47; p<0,01) of met ‘hangover’ (zeven studies, n=829; OR 3,82; 95% BI 1,88 tot 7,80; p<0,001), maar niet met ongewenste psychomotorische effecten. Er was geen verschil tussen benzoreceptoragonisten en benzodiazepines voor het totaal aantal ongewenste effecten en evenmin voor ongewenste cognitieve of psychomotorische effecten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat hoewel hypnotica de slaap van ouderen statistisch significant verbeteren, de grootte van het effect eerder bescheiden is. Het significant verhoogd risico van ongewenste effecten doet vragen rijzen naar de kosten-batenverhouding van hypnotica bij 60-plussers, vooral in aanwezigheid van andere risicofactoren voor ongewenste cognitieve of psychomotorische effecten.

Financiering

Geen

Belangenvermenging

Geen aangeven

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Er zijn enkele methodologische beperkingen aan deze meta-analyse. Alleen Engelstalige studies werden opgenomen, zodat vertekening mogelijk is. De kwaliteit van de oorspronkelijke studies werd nagegaan, maar niet in rekening gebracht bij de analyse. Zoals de auteurs zelf al aangeven, zijn alle hypnotica gegroepeerd in één analyse, zonder onderscheid naar halfwaardetijd of dosering (ook voor de subgroep met benzodiazepines). Men kan verwachten dat dit de resultaten voor klinisch relevante ongewenste effecten, zoals ‘hangover’, significant kan beïnvloeden. Studies met diphenhydramine of chlormethiazol kwamen niet in de meta-analyse terecht voor de effectmeting, maar wel voor de ongewenste effecten. De resultaten over de ongewenste effecten hebben dus niet uitsluitend betrekking op de meest voorgeschreven groep van sedativa, de benzodiazepines. In de analyse werd evenmin onderscheid gemaakt tussen patiënten die ambulant behandeld werden en opgenomen of geïnstitutionaliseerde patiënten. Aangezien slechts 8 van de 24 studies uitsluitend ambulant behandelde patiënten includeerden, is het niet mogelijk om conclusies te trekken voor patiënten in de huisartspraktijk. Een andere tekortkoming die de auteurs zelf aangeven, is het gebruik van zogenaamde placebo ‘run-in’-scores in de studies zonder placebogroep. Dit kan tot een overschatting van het behandelingseffect leiden, omdat de slaap gewoonlijk verbetert in de loop van een studie als gevolg van opvolging en registratie. In twee studies werden de zogenaamde placebo-responders niet gerandomiseerd, wat eveneens een overschatting van het effect kan geven. Dergelijke vertekening kan van belang zijn wanneer de studies zonder placebogroep een groot aandeel hebben in de gepoolde resultaten. Zo was de helft van de studies niet placebogecontroleerd voor de uitkomst slaapkwaliteit. Ook door de werkzaamheid van de interventie alleen op subjectieve uitkomsten te scoren, kan het effect van de interventie (een slaappil) overschat worden. Alleen de slaapkwaliteit scoren geeft onterecht de indruk dat het functioneren van de slapeloze patiënt overdag onbelangrijk is en plaatst het probleem niet in zijn volledige 24-uurs context.

Andere studies

De meta-analyse van Holbrook et al. bij volwassenen met insomnia (gemiddeld tussen 29 en 82 jaar oud) vond met benzodiazepines eveneens een significante toename in de slaapduur (gemiddelde winst 48,4 minuten) volgens het subjectieve oordeel van de patiënt (1). Glass et al. stellen dat het meer bescheiden effect bij ouderen (gemiddelde winst 34,2 minuten) erop kan wijzen dat sedatieve medicatie, in het bijzonder benzodiazepines, bij deze populatie minder effect heeft. De bevinding dat de zogenaamde z-drugs niet verschillen van de benzodiazepines bevestigt de resultaten van eerder onderzoek bij volwassenen (2). Ongewenste psychomotorische effecten zoals duizeligheid, evenwichtsverlies, vallen en verkeersongevallen, waren meer aanwezig in de behandelde groep, maar het verschil met de placebogroep was niet significant. In andere studies werd hiervoor wel een significant verschil waargenomen (3-5).

Voor de praktijk

Het gebruik van hypnotica bij ouderen met slapeloosheid blijft in België ondanks herhaalde campagnes een probleem. De meeste gebruikers zijn ouderen en zij zijn juist extra gevoelig voor de ongewenste effecten zoals vallen en cognitieve disfunctie (6-8). Bovendien gebruikt de overgrote meerderheid van deze ouderen ook langdurig een hypnoticum. De duur van de oorspronkelijke studies in deze meta-analyse (gemiddeld 16 dagen) is te kort om uitspraken te doen over het effect van sedativa bij ouderen op langere termijn.

De huisarts speelt in de aanpak van slapeloosheid een sleutelrol en ervaart soms druk van de patiënt om een slaapmiddel voor te schrijven. De aanbeveling slapeloosheid adviseert om slaapmiddelen voor te behouden aan patiënten met acute, ernstige slapeloosheid die gepaard gaat met extreme ‘distress’ (7). Het gebruik van slaapmiddelen dient ook in deze situatie kortdurend te zijn, maximaal één week. In de andere gevallen wordt gekozen voor niet-medicamenteuze interventies (stimuluscontrole en cognitieve gedragstherapie zijn bewezen effectief en kunnen ook bij ouderen toegepast worden ) (9-12). Bovendien blijft het effect ook op langere termijn behouden (12,13). Momenteel worden in België trainingen voor huisartsen opgezet waarin de niet-medicamenteuze aanpak aan bod komt. In elk geval kan een toegankelijk niet-medicamenteus alternatief in de eerste lijn slechts slagen wanneer aan een aantal randvoorwaarden is voldaan, zoals het bestaan van een toereikende vergoeding voor de extra tijd die hierin door de huisarts wordt geïnvesteerd. Ten slotte is er voor de groep van ouderen die toch medicamenteus (willen) behandeld worden nood aan onderzoek in de eerste lijn over het effect en de ongewenste effecten van andere niet-benzodiazepine hypnotica, zoals het veel gebruikte sederende antidepressivum trazodon. Een meta-analyse van het effect en de veiligheid bij insomnia vond slechts één placebogecontroleerde studie bij volwassenen met primaire insomnia (n=306, leeftijd 21 tot 65 jaar). Personen die trazodon kregen rapporteerden significante winst op de meeste slaapparameters in de eerste week van de behandeling, maar in de tweede week was dit effect verdwenen (14).

Besluit

Deze meta-analyse toont aan dat het kortdurend gebruik van hypnotica bij ouderen een statistisch significante winst in hun slaap oplevert, maar dat de klinische relevantie van deze winst twijfelachtig is. Het bescheiden effect weegt niet op tegen het risico van ongewenste effecten. Bij zestigplussers is extra voorzichtigheid geboden vanwege een verhoogd risico op vallen en cognitieve stoornissen. Slaapmiddelen zijn ook bij ouderen enkel aangewezen bij acute ernstige slapeloosheid, in lage dosis en voor maximaal één week. In alle andere gevallen wordt een niet-medicamenteuze aanpak aangeraden.

1. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000;162:225-33.
2. Dundar Y, Boland A, Strobl J, et al. Newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2004 8(24):iii-x, 1-125.
3. Wang PS, Bohn RL, Glynn RJ, et al. Hazardous benzodiazepine regimens in the elderly: effects of half-life, dosage, and duration on risk of hip fracture. Am J Psychiatry 2001;158:892-8.
4. Pierfitte C, Macouillard G, Thicoïpe M, et al. Benzodiazepines and hip fractures in elderly people: case-control study. BMJ 2001;332:704-8.
5. Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly. JAMA 1997;278:27-31.
6. Verantwoord gebruik van benzodiazepines. Folia Pharmacotherapeutica 2002;10:82-90.
7. Declercq T, Rogiers R, Habraken H, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Aanpak van slapeloosheid in de eerste lijn. Huisarts Nu 2005;34:346-71.
8. Habraken H, Blondeel L, Soenen K. Determinants of chronic continuous use of benzodiazepines in the Belgian province of East- Flanders. Arch Public Health 1995;53:373-84.
9. Baillargeon L. Traitements cognitifs et comportementaux de l’insomnie. Une alternative à la pharmacothérapie. Can Fam Physician 1997;43:290-6.
10. Baillargeon L, Demers M, Ladouceur R. Stimulus-control: nonpharmacologic treatment for insomnia. Can Fam Physician 1998; 44:73-9.
11. Morin CM, Hauri Pj, Espie CA, et al. Nonpharmacologic treatment of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 1999;22:1134-56.
12. Morin CM, Colecchi C, Stone J, et al. Behavioral and pharmacological therapies for late-life insomnia. A randomized controlled trial. JAMA 1999;281:991-9.
13. Jacobs GD, Pace-Schott EF, Stickgold R, Otto MW. Cognitive behavior therapy and pharmacotherapy for insomnia. Arch Intern Med 2004;164:1888-96.
14. Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry 2005;66:469-76.