Samenvatting

Achtergrond

Vooral bij jonge kinderen neemt de incidentie van astma toe. Dit veroorzaakt reeds tijdens de eerste levensjaren een achteruitgang van de respiratoire functies (1). De vraag is of een vroege interventie met inhalatiecorticosteroïden op lange termijn de evolutie van astma bij jonge kinderen kan vertragen. Houdt het beschermende effect aan wanneer de behandeling vóór de schoolleeftijd stopgezet wordt?

Bestudeerde populatie

Men rekruteerde 285 kinderen tussen 2 en 3 jaar oud met een hoog risico voor het ontwikkelen van astma volgens de aangepaste voorspellende index van Castro-Rodriguez (2): voorgeschiedenis van minstens vier episodes van wheezing waarvan minstens één episode bevestigd met verdere diagnostiek én aanwezigheid van minstens één majeur criterium (astma bij de ouders, eczema, sensibilisatie voor minstens één longallergeen) of van minstens twee mineure criteria (allergie voor melk, eieren of pindanoten, wheezing in afwezigheid van bovenste luchtweginfectie, eosinofilie >4%).

Onderzoeksopzet

In een placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde, multicenter, prospectieve studie werd in twee parallelle groepen het effect onderzocht van een twee jaar durende continue behandeling met fluticasonpropionaat (tweemaal daags 88 µg met inhalatiekamer) of placebo, gevolgd door één jaar observatie zonder behandeling. Beta-2-mimetica of prednisolon waren toegelaten indien nodig (‘redmedicatie’). Tijdens de behandelingsduur was er elke twee maanden telefonisch contact en tijdens de observatieperiode elke maand. De ouders kregen een educatieprogramma en een geschreven actieplan voor de aanpak van exacerbaties.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: het aantal symptoomvrije dagen na twee jaar behandeling (de 15 laatste dagen tijdens het observatiejaar). Secundaire uitkomstmaten: het aantal symptoomvrije dagen tijdens de behandelperiode en verschillende technische (longfunctiemeting) en biologische parameters. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De therapietrouw, gemeten door een chip ingebouwd in het aërosolapparaat, was niet significant verschillend (74% met fluticason en 69% met placebo). De studie-uitval was 12% in beide groepen. Tijdens het observatiejaar werd geen significant verschil (p=0,78) vastgesteld tussen het aantal symptoomvrije dagen met fluticason (86,8%) en met placebo (85,9%). Er was evenmin een verschil in het aantal exacerbaties, longfunctie, redmedicatie of hospitalisatie. Tijdens de behandelperiode gaf fluticason significant meer symptoomvrije dagen dan placebo (p=0,006): 93,2% van de kinderen (95% BI 91,1 tot 94,9) versus 88,4% (84,9 tot 91,2). Tijdens deze periode traden minder exacerbaties op en gebruikten de kinderen minder redmedicatie met inhalatiecorticosteroïden. De reactiviteit van het respiratoire systeem was significant beter met fluticason. De groei was tijdens het eerste jaar van de behandeling significant afgeremd in vergelijking met placebo. In het tweede jaar was de groeisnelheid gelijk in beide groepen en tijdens het observatiejaar nam ze toe in de fluticasongroep. Deze achterstand werd echter niet volledig ingehaald, zodat op het einde van de studie het verschil -0,7 cm bleef in het nadeel van de fluticasongroep: 19,2 (±2) cm versus 19,9 (±2,2) cm groei (p=0,008).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de natuurlijke evolutie van astma bij kinderen met een hoog risico van astma niet wijzigt na een behandeling van twee jaar met inhalatiecorticosteroïden. Deze studie levert dus geen onderbouwing voor een beschermend effect van inhalatiecorticosteroïden na het stoppen van de behandeling.

Financiering

National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, National Jewish Medical and Research Center

Belangenvermenging

Alle auteurs hebben vergoedingen ontvangen van meerdere farmaceutische firma’s voor ‘consultancies’, onderzoek of lezingen op congressen.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De methodologie van deze studie is goed uitgewerkt. De basiskarakteristieken van de patiënten zijn vergelijkbaar voor de twee groepen, behalve het percentage eosinofilie dat hoger ligt in de fluticasongroep. De geïncludeerde kinderen mochten tijdens meer dan vier maanden of tijdens de inclusieperiode van een maand geen inhalatiecorticosteroïden als redmedicatie gebruikt hebben. Het gaat dus niet om kinderen met persisterend astma. De gegevens (symptomen, redmedicatie) worden telefonisch verzameld, zodat bias kan aanwezig zijn wanneer een patiënt zich een belangrijk gegeven niet herinnert.">recall bias mogelijk is. Het meten van de compliantie met een chip, die is ingebouwd in het aërosolapparaat, is een pluspunt voor de evaluatie. We weten niet of de risicoscore van Castro-Rodriguez op de ontwikkeling van astma gevalideerd is voor verschillende populaties en omstandigheden. Spirometrie was voorzien in het protocol, maar dit onderzoek werd omwille van de leeftijd slechts bij 56% van de kinderen uitgevoerd. De resultaten hiervan zijn niet vermeld, evenmin als de resultaten na het verlengen van de studieduur met enkele maanden.

Astma en weezing

Prospectieve studies tonen aan dat een grote meerderheid van de gevallen van persisterend astma zeer vroeg in het leven begint. Afwijkingen van de longfuncties zijn dikwijls aanwezig aan het begin van de schoolleeftijd en worden geassocieerd met de ernst van astma. Histopathologische kenmerken van remodellering van de ademhalingswegen zijn regelmatig vastgesteld bij biopsieën bij kinderen die lijden aan astma, maar niet bij jonge kinderen met wheezing. Remissie is eveneens mogelijk en wordt dikwijls gezien bij kinderen met tijdelijke wheezing1.

Andere studies

Deze studie toont aan dat bij jonge kinderen een behandeling van twee jaar met inhalatiecorticosteroïden een verbetering geeft van meerdere uitkomsten. Na het stoppen van de behandeling verdwijnt de winst echter. Twee andere studies onderzochten dezelfde vraag. Bisgaard et al. vergeleken het effect van inhalatiecorticosteroïden (budesonide) met placebo tijdens intermitterende episodes van wheezing bij 411 zuigelingen (één maand oud) met een astmatische moeder (3). Op de leeftijd van drie jaar was het aantal kinderen met persisterende wheezing in beide onderzoeksgroepen gelijk. Een andere studie over preventie van secundair astma bij jonge kinderen met wheezing vond evenmin een verschil op lange termijn tussen toediening van fluticason en placebo (4). Uit deze studies kunnen we dus besluiten dat inhalatiecorticosteroïden op lange termijn geen effect hebben. De twee studies die fluticason gebruiken aan een dosis van 10 µg tweemaal daags tonen een daling in symptoomscore tijdens de duur van de behandeling. Intermitterend gebruik van budesonide heeft echter geen enkel effect, zelfs niet op korte termijn. In deze studie van Guilbert was de groeiachterstand na drie jaar nog niet ingehaald en we weten niet hoe dit op de langere termijn evolueert.

Voor de praktijk

Intermitterend gebruik van inhalatiecorticosteroïden bij jonge kinderen met wheezing heeft dus geen effect, noch op korte noch op lange termijn. Continu gebruik van inhalatiecorticosteroïden vermindert de symptomen en verbetert de respiratoire functie bij jonge kinderen met recurrente wheezing, maar bij wie de diagnose van astma voldoende zeker is (5). Men moet inhalatiecorticosteroïden reserveren voor de indicatie van niet-gecontroleerd astma (stap 2 in de behandeling van astma in geval van onvoldoende controle van exacerbaties met beta-2-mimetica) (1). Een behandeling met inhalatiecorticosteroïden vermindert de symptomen en heeft een gunstig effect op de reactiviteit van het respiratoire systeem, maar de effecten verdwijnen na het stoppen van de behandeling. De behandeling vermindert de groeisnelheid (5) en zou hierop een reboundeffect kunnen hebben bij het stoppen, wat gesuggereerd wordt in de huidige studie. De vraag naar de duur van deze behandeling blijft dus onbeantwoord. Een grondige behandeling instellen moet gepaard gaan met een controle van blootstelling aan tabaksrook en allergenen (1).

Besluit

Deze studie toont aan dat toediening van inhalatiecorticosteroïden bij jonge kinderen met een hoog risico voor ontwikkelen van astma, de natuurlijke evolutie niet verandert. De symptomen verbeteren tijdens de behandeling maar komen terug na het stopzetten ervan. Eerdere studies hadden gelijkaardige resultaten.