Samenvatting

Eerdere meta-analyses onderzochten het effect van probiotica ter preventie van antibiotica-geassocieerde diarree of andere vormen van acute diarree bij kinderen.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in PubMed, MEDLINE, EMBASE en Cochrane Controlled Trials Registry (CENTRAL) naar Engels- en Franstalige artikels gepubliceerd vóór februari 2006. Aanvullend werden de literatuurlijsten van reviews nagekeken en experten gecontacteerd.

Geselecteerde studies

Geblindeerde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies, waarin alleen het gebruik van probiotica verschilde tussen de experimentele en de placebo-arm, en waarin het optreden van acute diarree in beide armen werd geregistreerd. Uiteindelijk zijn in de meta-analyse 34 studies opgenomen met verschillende probiotica (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus GG, L. bulgaricus, L. casei, Bifidobacterium longum, B. bifidum, B. lactis, Streptococcus thermophilus, Enterococcus). In de meeste studies werd het probioticum als apart supplement (capsule of poeder) toegediend; in negen studies was het verwerkt in een voedingsmiddel. De dosering varieerde van 106 tot 1011 CFU (colony forming units) per dag. Acute diarree werd geklasseerd als: antibiotica-geassocieerde diarree (19 studies), reizigersdiarree (6 studies) en andere vormen van acute diarree (9 studies). De duur van de interventie varieerde van drie dagen tot drie maanden. Slechts één RCT vond plaats in een eerstelijnssetting en wel in een ontwikkelingsland.

Bestudeerde populatie

Slechts vier van de 34 studies gebeurden in ‘the community’, de andere in ‘health care facilities’. De totale studiepopulatie bestond uit 4 844 patiënten tussen zes maanden en 71 jaar oud. Twaalf studies (n=1 471) includeerden alleen kinderen en jongeren (≤18 jaar).

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: aantal patiënten dat diarree ontwikkelt tijdens het verloop van de studie. Voor de meta-analyse maakte men gebruik van het random effects model. Er werden verschillende subgroepanalyses uitgevoerd afhankelijk van de aard van de diarree, de setting, leeftijd van de patiënten (kinderen versus volwassenen), aard en toedieningswijze van het probioticum.

In 28 studies werd een beschermend effect van probiotica aangetoond en dit effect was significant in tien studies. Globaal zouden probiotica het optreden van acute diarree verminderen met 35% (95% BI 22 tot 44; p<0,001). Het beschermende effect was het grootst voor antibiotica-geassocieerde diarree (RRR 52%; 95% BI 35 tot 65, p<0,001), minder groot voor andere vormen van acute diarree (RRR 34%; 95% BI 8 tot 53, p=0,013) en niet significant voor reizigersdiarree (RRR 8%; 95% BI -6 tot 21, p=0,235). Bij kinderen was het effect groter dan bij volwassenen (RRR 57%; 95% BI 35 tot 71% versus 26%; 95% BI 7 tot 41%). Er was geen significant verschil in beschermend effect tussen verschillende stammen en combinaties van probiotica, noch tussen de verschillende settings.

De auteurs besluiten dat probiotica een beschermend effect hebben tegen het optreden van acute diarree, vooral antibiotica-geassocieerde diarree en meer bij kinderen dan bij volwassenen. Op basis van deze resultaten kunnen echter geen algemene aanbevelingen geformuleerd worden, onder meer door gebrek aan eerstelijnsonderzoek in niet-ontwikkelingslanden.

Johns Hopkins Family Health and Child Survival Cooperative Agreement en United States Agency for International Development (USAID)

Belangenvermenging

Geen belangenvermenging aangegeven

Bespreking

Methodologie

De kwaliteit van de geïncludeerde studies is wisselend, maar dit is geen inclusiecriterium. Op vier na vonden alle 34 studies plaats in ‘health care facilities’, wat het extrapoleren naar de huisartspraktijk bemoeilijkt. Naast ziekenhuizen worden hier ook kinderkribbes onder geklasseerd. Waarom de auteurs dit onderscheid maken is niet duidelijk, aangezien dit niet differentieert tussen eerste en tweede lijn. De auteurs nemen de definitie van diarree over zoals deze in elke studie gebruikt wordt. Zij vermelden echter wel dat deze definitie verschilt van studie tot studie (van één dunne ontlasting tot minstens drie dunne ontlastingen per dag). De auteurs vinden argumenten voor publicatiebias, maar berekenen dat 330 ongepubliceerde studies met niet-significante resultaten nodig zijn om de huidige besluiten te ontkrachten.

Interpretatie van de resultaten

De auteurs stellen dat dit de eerste meta-analyse is die een gezamenlijke analyse van alle studies met probiotica in de preventie van acute diarree beoogt, onafhankelijk van de aard van de acute diarree (antibiotica-geassocieerd, reizigersdiarree, acute diarree) en onafhankelijk van de leeftijd van de proefpersonen. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de heterogeniteit van de geïncludeerde studies groot is en men kan terecht twijfelen of het zinvol is om de resultaten te poolen. In de subgroepanalyse worden de studies opnieuw opgedeeld en toont men aan dat het beschermende effect het meest uitgesproken is voor antibiotica-geassocieerde diarree. Er is geen beschermend effect tegen reizigersdiarree, maar wel een matige bescherming tegen acute niet-reizigersdiarree. De resultaten zijn echter zeer heterogeen met een breed betrouwbaarheidsinterval. Het is dan ook voorbarig om op basis van deze gegevens routinematig probiotica aan te bevelen ter preventie van acute diarree. Dit betekent immers dat probiotica langdurig gebruikt moeten worden (onbeperkt?), hetgeen praktisch moeilijk realiseerbaar is (tenzij toegevoegd in een dagelijks gebruikt voedingsmiddel zoals melk). Preventie is in de praktijk alleen relevant in een setting met een hoge incidentie van acute diarree (jonge kinderen in ontwikkelingslanden, zuigelingen worden er beschermd door uitsluitend borstvoeding). Juist over deze setting zijn geen gegevens beschikbaar.

Andere studies

Recent verschenen twee andere meta-analyses over het gebruik van probiotica ter preventie van antibiotica-geassocieerde diarree (1,2). De eerste bevestigt de resultaten van de subgroepanalyse in deze meta-analyse (1). De tweede is beperkt tot kinderen en bevestigt eveneens het beschermende effect van probiotica tegen antibiotica-geassocieerde diarree, in het bijzonder van L. rhamnosus GG en S. boulardii (2). Hierin onderzocht men ook de invloed van de dosis van het probioticum op het protectieve effect. Het betrouwbaarheidsinterval bleek nauwer te zijn en de heterogeniteit veel kleiner als men zich beperkte tot studies waarin minstens 5 x 109 CFU per dag gegeven wordt. In de intention-to-treat analyse waren er geen significante verschillen meer tussen de interventie- en de placebogroep (2).

Besluit

Deze meta-analyse met zeer heterogene studies, hoofdzakelijk uitgevoerd in ‘health care facilities’, toont een gunstig effect van probiotica ter preventie van voornamelijk antibiotica-gerelateerde diarree en in mindere mate van andere vormen van acute diarree. Het effect is groter bij kinderen dan bij volwassenen. Ze beschermen niet tegen reizigersdiarree. Er zijn onvoldoende studies in de eerste lijn. Op basis hiervan zijn er onvoldoende argumenten om probiotica systematisch voor te schrijven ter preventie van acute diarree. Verder onderzoek met de meest beloftevolle probiotica in voldoende hoge dosering is dus aangewezen voordat het routinematige gebruik van probiotica bij een antibioticabehandeling kan aanbevolen worden.

1. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006;101:812-22.
2. Johnston BC, Supina AL, Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. CMAJ 2006;175:377-83.