Samenvatting

Achtergrond

Een aantal studies hebben aangetoond dat met een penicillinekuur van vijf dagen in plaats van de gebruikelijke tien dagen geen herval meer optreedt. De Nederlandse Standaard "Acute keelpijn" beveelt een behandelingsduur van zeven dagen aan. Dit is echter onvoldoende onderbouwd. Bij andere bovenste luchtweginfecties is gebleken dat behandelingen van drie tot vijf dagen effectief zijn. De hypothese van deze studie is dat het verdwijnen van de symptomen van acute keelpijn niet zullen worden beïnvloed door het verkorten van de behandelingsduur met penicilline.

Bestudeerde populatie

Een totaal van 561 patiënten uit de huisartspraktijk met keelpijn gedurende minder dan zeven dagen en minstens drie van de vier Centor-criteria (koorts, afwezigheid van hoest, gezwollen lymfklieren, tonsillair exudaat) namen deel aan de studie. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 28 jaar (15-60 jaar) en ongeveer 50% had een positieve kweek voor groep Aß-hemolytische streptokokken.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (RCT). De patiënten werden aselect verdeeld in drie groepen: een groep die gedurende zeven dagen penicilline V (driemaal daags 250 mg) kreeg toegediend (n=190), een groep die gedurende drie dagen penicilline V kreeg en vervolgens vier dagen placebo (n=194) en een placebo-groep (n=177). Gebruik van paracetamol was toegestaan. Veertien dagen na inclusie in de studie werden alle patiënten opnieuw door hun huisarts onderzocht. Na twee, vier en zes maanden werden zij opgebeld door de onderzoeker.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was de duur van de symptomen, gedefinieerd als het aantal dagen tot complete resolutie van de symptomen. Dit werd gemeten aan de hand van dagboekaantekeningen van de patiënt. Het optreden van post-streptokokkencomplicaties, recidieven van acute keelpijn of andere infecties van de bovenste luchtwegen, evenals het eradiceren van de aanwezige bacterie werden als secundaire uitkomstmaat geregistreerd.

Resultaten

Patiënten die een zevendaagse penicillinekuur namen, waren 1,9 dagen eerder van hun klachten verlost dan patiënten in de placebogroep; voor de driedaagse kuur was dit 1,7 dagen eerder. Bij patiënten met een positieve kweek voor groep Aß-hemolytische streptokokken verdwenen de symptomen 2,5 dagen eerder dan in de placebogroep. In de placebogroep kregen 23 patiënten (13%) in de loop van de week antibiotica wegens het verslechteren van de klinische toestand; drie patiënten ontwikkelden een peritonsillair abces. Bacteriologische eradicatie voor groep A streptokokken was succesvol bij 72% in de zevendagengroep, 41% in de driedagengroep en 7% in de placebogroep. Een heroptreden van keelpijnklachten trad vaker op in de groep die drie dagen met penicilline werd behandeld dan in de zevendagengroep (p<0,05 vergeleken met placebo, geen p-waarde gegeven voor vergelijking tussen penicillinegroep). Dit had echter geen invloed op het aantal consulten bij de huisarts.

Belangenvermenging/financiering

De studie werd gefinancierd door een ziektekostenverzekeraar (Groene Land) en de Stichting Gezondheidszorgonderzoek Ysselmond. Paracetamoltabletten werden verstrekt door Boots Pharmaceuticals.

Bespreking

De primaire doelstelling van deze studie was het onderbouwen van een behandeling van zeven dagen penicilline bij acute keelpijn.

Sinds de jaren '50 raadt de Wereldgezondheidsorganisatie aan tien dagen penicilline te geven bij een acute keelpijn waarbij de keelkweek positief is voor streptokokken 1. Dit was ter preventie van acuut reuma en acute glomerulonephritis. Momenteel is dit echter in de westerse landen geen reden meer om nog antibiotica voor te schrijven 2.

Sedertdien weet men niet goed meer hoeveel dagen men dient te behandelen. Zo wordt in de NHG-Standaard voor acute keelpijn een optie genomen op zeven dagen maar dit was tot hiertoe niet onderbouwd 3. De grote verdienste van dit proefschrift bestaat erin dat het de eerste studie is die op een methodologisch verantwoorde manier aantoont dat een behandeling van zeven dagen penicilline te verkiezen is boven drie dagen, indien men start met antibiotica bij acute keelpijn. De keelpijn verdwijnt vroeger (1,9 dagen) en recidiveert minder in de eerste zes maanden bij een toediening van zeven dagen versus drie dagen.

Hierbij toch een tweetal bedenkingen. De patiëntenpopulatie is geselecteerd volgens de criteria van Centor: minimaal drie van de vier (koorts >38,5°C, afwezigheid van hoest, tonsillair exsudaat en gezwollen voorste halsklieren). Dit betekent dat ongeveer 20% patiënten met keelpijn niet in de studie werd opgenomen, waarbij nochtans ook een deel een positieve keelkweek zou hebben gehad. De kans op een positief effect wordt hiermee verhoogd, maar kan niet geëxtrapoleerd worden naar de totale groep patiënten met acute keelpijn.

Heel vervelend is het feit dat het duidelijke verschil in effect, zoals blijkt uit de Kaplan-Meier curve, tussen de zevendaagse en de driedaagse kuur reeds vóór de derde dag merkbaar is. De twee groepen die exact dezelfde dosering penicilline kregen toegediend, vertoonden al voor de derde dag een ander effect. Dit roept vragen op onder andere over randomisatie. De auteurs trachten dit te verklaren door een ingewikkelde verwijzing naar een vlugger herval bij de driedaagse kuur. In alle geval blijft dit een raadselachtig gegeven, dat ook in het editoriaal van de BMJ wordt vermeld 4.

In de marge van de studie komen nog een paar merkwaardige resultaten naar voor. Eerst en vooral lijkt de symptoomwinst door penicilline hier vrij hoog: 1,9 dagen voor de totale groep en zelfs 2,5 dagen bij de positieve groep A streptokokken en 1,2 dagen bij de niet-groep A streptokokken. Dit staat in schril contrast met de bevindingen van de meta-analyse, waar slechts een gemiddelde van acht uren wordt gevonden bij alle studies samen (10.484 patiënten) 5. Ook hier kan de selectie van de studiepopulatie door middel van de criteria van Centor een rol spelen.

Een tweede merkwaardige vondst is het voorkomen van drie retro-amygdale abcessen in de placebogroep (n=177) versus geen enkele in de beide penicillinegroepen (n1=190, n2=194, N=384).

In de Cochrane meta-analyse worden twee studies vermeld waar de incidentie van retro-amygdaal abces in de placebogroep ook is toegenomen (OR=0,18 met 95% BI 0,08-0,43) 5. Indien men de goed onderbouwde gerandomiseerde, gecontroleerde studies die de auteur vermeldt, zelf in rekening brengt, is een number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT ongeveer 123; men dient 123-maal penicilline voor te schrijven bij acute keelpijn om één retro-amygdaal abces te voorkomen. Hiertegenover staan natuurlijk de bijwerkingen, resistentievorming én kosten van antibiotica (een "number needed to harm geeft aan hoeveel behandelde personen aanleiding geven tot één negatieve uitkomst (een schadelijke nevenwerking of dood) ten gevolge van een interventie. NNH = 1 / ARI(%) van de negatieve uitkomst * 100">number needed to harm" is nog niet berekend).

Uiteindelijk dienen deze resultaten in het kader van de huidige aanbevelingen te worden geplaatst 6. Van de eerste maal wordt de optie voor zeven dagen penicilline goed onderbouwd.

Ook de eerste auteur van deze studie, tevens opsteller van de herziene NHG-Standaard, pleit in zijn proefschrift 7 voor een beleid dat dicht aansluit bij de WVVH-Aanbeveling 6, de Cochrane Review 5 en het editoriaal van de BMJ 4. Gezien de geringe winst van antibiotica bij acute keelpijn dient dit te worden afgewogen ten opzichte van de mogelijke bijwerkingen van antibiotica, de resistentievorming en de kosten. Concreet gezien komen vooral risicopatiënten in aanmerking, alsook patiënten die na inspraakmogelijkheid toch opteren voor antibiotica 8. Fundamenteel verandert deze studie dus niets aan het huidig voorgestelde beleid.

Aanbeveling voor de praktijk

Dit is de eerste studie die een toediening van zeven dagen penicilline onderbouwt, in geval men antibiotica voorschrijft bij acute keelpijn. Fundamenteel blijft het beleid van de WVVH-Aanbeveling ongewijzigd. Antibiotica zijn in de regel niet geïnduceerd bij acute keelpijn. Penicilline is enkel aangewezen bij risicopatiënten en/of bij patiënten die na informatie en inspraakmogelijkheid opteren om toch antibiotica te nemen.

De redactie

1. WHO. Recent advances in rheumatic fever control and future prospects: a WHO-memorandum. Bulletin WHO 1978;56:887-912.
2. DE MEYERE M, MERVIELDE I, BOGAERT M. Het nut van antibiotica bij acute keelpijn. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:2314-18.
3. DAGNELIE C, ZWART S, BALDER F, et al. NHG-Standaard Acute Keelpijn (eerste herziening). Huisarts Wet 1999; 42:271-8.
4. DEL MAR C. Sore throat and antibiotics. BMJ 2000;320:130-1.
5. DEL MAR C, GLASZIOU C, SPINKS A. Antibiotics for sore throat (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford: Update Software.
6. DE MEYERE M, MATTHYS J. WVVH-Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Acute keelpijn. Huisarts Nu 1999;28:193-201.
7. ZWART S. Sore throat, streptococci and penicillin [proefschrift]. Utrecht: Universiteit Utrecht, 1999:176.
8. BUTLER C, ROLLNICK S, PILL R, et al. Understanding the culture of prescribing: practitioners’ and patients’ perceptions of antibiotics for sore throats. BMJ 1998;317:637-42.