Samenvatting

Achtergrond

In observationeel onderzoek is gevonden dat bij vrouwen die na de menopauze oestrogenen nemen, minder cardiovasculaire aandoeningen voorkomen. Dit geldt in het bijzonder voor secundaire preventie bij vrouwen met bestaande coronaire pathologie, waarbij oestrogeengebruiksters 35-80% minder (herhaalde) incidenten doormaken dan vrouwen die geen oestrogenen gebruiken. Oestrogeentherapie zou dus een belangrijke rol kunnen spelen in de preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij vrouwen na de menopauze. Aangezien bij observationeel onderzoek de kans op vertekening door een selectiebias groot is, dient dit vermoeden eerst bevestigd te worden door experimenteel onderzoek.

Bestudeerde populatie

In totaal deden 2.763 postmenopauzale vrouwen jonger dan 80 jaar met een intacte uterus mee aan het onderzoek. Zij hadden allen aangetoonde coronaire pathologie, gedefinieerd als: status na acuut myocardinfarct, CABG, PTCA of angiografische aanwijzingen voor een vernauwing van minstens 50% van een of meerdere coronaire arterieën. De gemiddelde leeftijd van de deelnemende vrouwen was 66,7 jaar (range 44 tot 79 jaar, SD 6,7 jaar), 13% rookte en ongeveer een vijfde had diabetes (19%).

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek (RCT) uitgevoerd in twintig ambulante of eerstelijnscentra in de Verenigde Staten. De vrouwen werden aselect verdeeld in een groep die met hormonen werd behandeld (n=1.380) en een groep die een placebo kreeg (n=1.383). De hormoonbehandeling bestond uit 0,625 mg geconjugeerd equine oestrogeen met 2,5 mg medroxyprogesteronacetaat (eenmaal daags). Iedere vier maanden werden de vrouwen opgevolgd. Gemiddeld was de duur van de follow- up 4,1 jaar. Aan het einde van het eerste jaar nam 82% van de vrouwen in de hormonengroep nog medicatie en na drie jaar was dit 75%.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomsten waren niet-fataal myocardinfarct of dood door cardiovasculaire oorzaak. Secundaire uitkomsten waren: coronaire revascularisatie, instabiele angina pectoris, decompensatio cordis, resuscitatie, CVA of TIA, perifeer arterieel lijden en dood door alle oorzaken.

Resultaten

Aan het einde van de studie werden geen verschillen vastgesteld tussen de beide groepen wat de primaire of secundaire cardiovasculaire uitkomsten betreft. In de hormonengroep waren er 172 myocardinfarcten of cardiovasculaire overlijdens vergeleken met 176 in de placebogroep (relatief risico waarbij de uitkomst een negatieve lading heeft; bijvoorbeeld het risico van dood.">RH 0,99 met 95% BI 0,80-1,22). Wel werd een significante trend gevonden in de tijd, waarbij in het eerste jaar het risico op een cardiovasculair incident in de hormonengroep hoger was dan in de placebogroep en in het vierde en vijfde jaar lager. Veneuze trombose kwam vaker voor in de hormonengroep (34 versus 12 gevallen; RH 2,89 met 95% BI 1,50-5,58) evenals galblaasaandoeningen (84 versus 62 gevallen; RH 1,38 met 95% BI 1,00-1,92). De auteurs concluderen dat behandeling met een combinatie van oestrogeen met progesteron het risico op cardiovasculaire incidenten bij postmenopauzale vrouwen met coronaire pathologie niet doet afnemen. Deze behandeling is daarom niet aan te bevelen in secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Gezien het gunstige risicoprofiel na enkele jaren behandeling zouden vrouwen die deze behandeling al krijgen, deze echter moeten voortzetten.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door Wyeth-Ayerst Research.

Bespreking

Deze RCT kon geen effect aantonen van hormonale substitutie op het risico van een niet-fataal hartinfarct, sterfte door coronair hartlijden of een andere cardiovasculaire klinische uitkomst bij vrouwen jonger dan 80 jaar met een bekend coronair hartlijden (secundaire preventie). Observationeel onderzoek, samengevat in verschillende meta-analyses, deed nochtans een daling van coronair hartlijden vermoeden, schommelend tussen 35% en 50% 1,2. Prospectief onderzoek dat echter enkel intermediaire eindpunten registreerde, bevestigde de invloed van oestrogenen en progestagenen op de lipiden-spiegels 3. De gestelde verwachtingen dat hiermee ook de cardiale morbiditeit en mortaliteit werd beïnvloed, zijn dus niet ingevuld. Wat kan hiervoor de verklaring zijn?

Observationeel onderzoek

De klassieke achillespees van het observationeel onderzoek is de selectiebias. Vrouwen die kiezen voor hormonale substitutie, zouden een beter cardiovasculair risicoprofiel hebben en efficiënter gebruikmaken van preventieve voorzieningen in vergelijking met niet-gebruiksters. Ze hadden ook een beter gezondheidsgedrag 4.

Bij de meeste observationele studies werd enkel gesubstitueerd met oestrogenen. Maar zelfs wanneer men deze studies herbekijkt en een stratificatie maakt naar cardiovasculair risico, blijft men de verschillen zien in het voorkomen van coronair hartlijden tussen vrouwen met een hoog en vrouwen met een laag risico. Verschillen in onbekende factoren blijven echter een mogelijke uitleg 5. De vrouwen die deelnamen aan de HERS-studie, waren gemiddeld ook ouder; er was een gedocumenteerde coronaire hartziekte en er was gekozen voor hormonale substitutie met een combinatiepreparaat.

Vroeger experimenteel onderzoek

De resultaten van experimenteel onderzoek over hormonale substitutie werden in eerdere publicaties samengevat 6. Deze studies zijn echter van beperkt belang door de beperkte omvang en de korte looptijd. Daarbij was het niet hun primaire onderzoeksvraag om het effect van hormonale substitutie op het coronair hartlijden te bestuderen. Eén RCT onderzocht het effect van natuurlijk oestrogeen bij mannen met coronair hartlijden 7. De studie werd echter voortijdig gestopt omwille van een toename van het aantal hartinfarcten, trombo-embolieën en oestrogeengerelateerde bijwerkingen. Men gebruikte hier wel zeer hoge dosissen oestrogenen. De studie gaf wel aan dat oestrogeen een duidelijk trombogeen effect heeft bij mannen met coronaire letsels.

Verkeerd progestageen

Medoxyprogesteronacetaat zou de oestrogeengerelateerde stijging van het HDL-cholesterol meer neutraliseren dan andere progestagenen. Dierproeven bevestigen dit. Ook het protectief effect van oestrogenen op het bloedvatendotheel wordt in functie van de dosis toegediend progestageen geneutraliseerd. Observationeel onderzoek brengt echter geen verschillen aan het licht wat het cardiovasculair risico betreft bij vrouwen die hormonale substitutie gebruikten met een verschillend progestageen 8. Of verschillende progestagenen in verschillende mate het cardioprotectief effect van oestrogenen beïnvloeden, is tot hiertoe nog niet aangetoond bij klinische observaties.

Tijd heelt?

Bij de analyse van de resultaten van de HERS-studie in functie van de tijd stelde men een hoger cardiovasculair risico vast voor het eerste jaar hormonale substitutie dat daarna in functie van de tijd progressief afnam. Biologisch is hier een verklaring voor. De trombo-embolische effecten van de hormonale substitutie zouden vooral in het begin spelen bij hoogrisicopatiënten. Daarna zou het antitrombotisch effect van de 10% LDL-daling en de 10% HDL-stijging meer op de voorgrond komen. Dit is de reden waarom men de studie nog niet heeft stopgezet.

Veiligheid en andere uitkomsten

De toename van het risico op trombo-embolische aandoeningen was in de experimentele groep (6,3 per 1.000 vrouwjaren) ten opzichte van de placebogroep (2,2 per 1.000 vrouwjaren) 4,1 per 1.000 vrouwjaren. Dit onverwacht hoge cijfer in vergelijking met de observationele studies is vermoedelijk het gevolg van de hogere leeftijd en het risicoprofiel van de vrouwen in de HERS-studie. De toename van het risico op galblaaslijden is volledig op rekening te schrijven van de oestrogenen en was een voorspelbaar risico. De bestudeerde groep was te klein en de studieduur te kort om het effect op de incidentie van borstcarcinoom en de eventuele reductie van het fractuurrisico te meten.

De HERS-studie is belangrijk omdat ze de hooggespannen verwachtingen omtrent hormonale substitutietherapie en het effect op het cardiovasculaire risico niet heeft kunnen inlossen. Dit argument is er niet en de niet-overtuigden zijn bevestigd in hun scepticisme. De overtuigden kunnen zich blijven vastklampen aan de argumenten aangereikt uit observationeel onderzoek. Het verhaal is echter nog niet aan zijn laatste hoofdstuk toe. Alle vrouwen uit het welvarende Westen verwennen met een dagelijkse dosis hormonen vanaf de vruchtbare leeftijd tot het graf, blijft als droom spoken in de geesten van verschillende managers van de farmaceutische industrie.

Deze studie gaat enkel over vrouwen met een bekend coronair hartlijden. Men heeft tijdens de studie ook geen extra inspanningen gedaan om de bekende cardiovasculaire risicofactoren optimaal te behandelen. Jongere en gezondere vrouwen werden tot hier toe nog niet onderzocht. Verder weten we nog niets over alternatieven zowel wat de oestrogenen betreft als de progestagenen. Wat brengt het post-HERS-tijdperk? De studie is niet stopgezet omdat men hoopt op betere resultaten op een langere termijn. Ondertussen loopt er een nieuwe trial. De Womens Health Initiative Randomised Trial zal 27.500 vrouwen insluiten. Ze zijn jonger, hebben geen coronair hartlijden (primaire preventie) en er worden verschillende subgroepen gevolgd met verschillende medicatieschema’s. De resultaten zijn te verwachten voor het jaar 2005 9.

Aanbeveling voor de praktijk

Momenteel zijn er met het oog op preventie van cardiovasculaire incidenten geen argumenten om hormonale substitutietherapie toe te passen bij vrouwen met bekende coronaire pathologie.

De redactie

1. STAMPFER MJ, COLDITZ G. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991;20:47-63.
2. GRADY D, RUBIN SM, PETITTI DB. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-37.
3. MILLER VT, BARNABEI V, K ESSLER C, et al. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI-Trial JAMA 1995;273:199-208
4. BARRET-CONNOR E. Postmenopauzal estrogen and prevention bias. Ann Intern Med 1997;127:501-8.
5. GRODSTEIN F, S TAMPFER MJ, MANSON JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovasculair disease. N Engl J Med 1996;:335:453-61.
6. HEMMINKI E, MCPHERSON K. Impact of postmenopauzal hormone therapy on cardiovasculair events and cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997;315:149-53.
7. CORONARY DRUG PROJECT RESEARCH GROUP. The Coronary Drug Project: initial findings leading to modifications of its research project. JAMA 1970;214:1303-13.
8. PSATY BM, HECKBERT SR ATKINS D, at al. The risk of myocardial infarction associated with the combined use of estrogen-progestogen in postmenopausal women. Ann Intern Med 1994;154:1333-9.
9. PETITTI DB. Hormone replacement therapy and heart disease prevention. Experiment trumps observation. JAMA 1998;280:650-2.