Samenvatting

Achtergrond

Er is voldoende wetenschappelijk bewijs om routine tromboprofylaxe bij chirurgische patiënten aan te bevelen. Het nut hiervan bij patiënten in de interne geneeskunde blijft echter controversieel.

Onderzoeksopzet

Multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde klinische studie (RCT). De patiënten werden aselect verdeeld in een groep die 20 mg enoxaparine per dag kreeg (n=364), een groep met 40 mg enoxaparine per dag (n=367) en een placebogroep (n=371). De behandeling duurde 6 tot 14 dagen in het ziekenhuis, waarna de patiënten telefonisch thuis werden opgevolgd tussen dag 83 en dag 110. Tussen dag 6 en 14 werden de patiënten systematisch onderworpen hetzij aan een contrastvenografie, hetzij aan ultrasonografie als het eerste onderzoek niet mogelijk bleek.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 1.102 patiënten ouder dan 40 jaar opgenomen die minstens zes dagen in het ziekenhuis zouden verblijven. Zij werden gehospitaliseerd wegens congestief hartfalen (NYHA klasse III en IV) of respiratoire insufficiëntie. Tevens werden patiënten met een andere aandoening, maar met ten minste één bijkomend risico geïncludeerd: ouder dan 75 jaar, aanwezigheid van kanker, trombo-embolie in de voorgeschiedenis, de aanwezigheid van varices van de onderste ledematen, obesitas, hormonale therapie, chronisch hart- of longlijden. Patiënten die in de voorafgaande drie maanden een CVA of een grote operatie hadden doorgemaakt, werden uitgesloten, evenals patiënten die anticoagulantia gebruikten. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was ongeveer 73 jaar, de gemiddelde BMI was 25. Twee derde van de patiënten had een risicoprofiel met twee of meer risicofactoren.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het aantal opgetreden diepe veneuze trombosen en/of longembolen tussen dag 1 en dag 14. De secundaire uitkomstmaat was het aantal trombo-embolieën tussen dag 1 en dag 110.

Resultaten

Slechts 79% (866 van de 1.102 patiënten) werd in de intention-to-treat analyse opgenomen. Veneuze trombo-embolieën kwamen significant minder vaak voor in de groep behandeld met 40 mg enoxaparine vergeleken met de placebogroep (5,5% versus 14,9%, RR 0,37; 97,6% BI 0,22-0,63; p<0,001). Er was geen statistisch significant verschil tussen de groep die 20 mg enoxaparine kreeg en de placebogroep. Ongewenste effecten kwamen even vaak voor in elk van de drie onderzoeksgroepen. Aan het einde van de studie (dag 110) waren in de placebogroep 50 patiënten overleden (13,9%), 51 in de 20 mg enoxaparinegroep (14,7%) en 41 in de 40 mg-groep (11,4%); deze verschillen zijn statistisch niet-significant. De auteurs concluderen dat behandeling met 40 mg enoxaparine per dag (subcutaan toegediend) het risico op trombo-embolieën veilig kan reduceren bij patiënten met een acute intern geneeskundige aandoening.

Tabel 1: De incidentie (aantal en percentage) van venueze trombo-embolieën in de

drie onderzoeksgroepen.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door de firma Rhône-Poulenc Rorer (Frankrijk).

Bespreking

De resultaten nader beschouwd

De auteurs stellen dat een profylactisch dagelijks toegediende dosis van 40 mg enoxaparine het risico op veneuze trombo-embolieën op een veilige wijze bij acuut zieke patiënten vermindert. Dezelfde conclusies vindt men terug in andere studies waarbij voor dezelfde indicatie preventief hetzij niet-gefractioneerde heparines (subcutaan) hetzij heparines met laagmoleculair gewicht werden toegediend 1. Algemeen wordt aanvaard dat de werking van niet-gefractioneerde heparines en heparines met laagmoleculair gewicht te vergelijken is, maar dat het risico- en kostenprofiel van de heparines met laagmoleculair gewicht gunstiger is. De auteurs hebben echter nog vragen bij de optimale duur van de preventieve therapie en bij de selectiecriteria van de risicopatiënten.

Er is geen significant verschil tussen de overlijdens door longembool in de drie groepen, noch na veertien dagen (0 in de drie groepen), noch na honderd dagen (placebo: 0,4 %, enoxaparine 20 mg: 0,4% en enoxaparine 40 mg: 0,7%). Er is evenmin een verschil in de symptomatische diepe veneuze trombosen in de drie groepen: 0,7%, 1% en 0,3% na veertien dagen en 1,5%, 2,3% en 1,1% na honderd dagen. Na veertien dagen kwamen vier niet-fatale symptomatische longembolieën voor: drie in de placebogroep (1%) en één in de groep behandeld met 20 mg enoxaparine (0,3%). Voor geen enkel van deze drie eindpunten wordt een statistische significantie bereikt. Bij diagnostisch onderzoek (venografie, ultrasonografie) werden na veertien dagen 102 veneuze trombosen vastgesteld, waarvan slechts 9 symptomatische: 43 (14,9%) in de placebogroep, 43 (15,0%) in de enoxaparine 20 mg groep en slechts 16 (5,5%) in de enoxaparine 40 mg groep.

Besluit: enoxaparine 40 mg subcutaan toegediend, heeft geen preventief effect op het voorkomen van symptomatische diepe veneuze trombosen, noch op de preventie van de mortaliteit door longembolieën. Het enoxaparine 40 mg (en niet 20 mg) subcutaan toegediend, heeft echter wel een significante invloed op de preventie van door technische diagnostische middelen opgezochte en vastgestelde diepe veneuze trombosen. De zin van de preventieve behandeling met enoxaparine wordt bepaald door het gekozen eindpunt en dus door de betekenis van de niet-symptomatische diepe veneuze trombosen.

Wat zeggen andere bronnen?

De Nederlandse CBO-richtlijnen 2 sluiten zich bij deze positieve conclusies aan en promoten het preventief gebruik van heparines met laagmoleculair gewicht boven niet-gefractioneerde heparines bij heelkundige patiënten, maar ook bij patiënten in diensten voor interne geneeskunde: patiënten met een acuut myocardinfarct, op een intensive-care afdeling, bij een acuut intern geneeskundige aandoening, patiënten die bedlegerig zijn en bij wie ten minste één andere risicofactor aanwezig is (hartfalen, ernstige luchtweginfecties of eerdere veneuze trombo-embolieën). Gedurende de eerste weken na een ischemische beroerte of dwarslesie, bij een acute verlamming door een neuromusculaire aandoening en in geval van therapeutische bedrust geeft men alleen LMW-heparines als er bijkomende risicofactoren zijn.

Ook het Geneesmiddelenbulletin neemt deze positieve conclusies over 3. ‘La Revue Prescrire’ neemt echter na analyse van dezelfde studie een diametraal tegengesteld standpunt in 4. Het besluit van de reviewers van Prescrire luidt: "de uitbreiding van de indicatie van enoxaparine 40 mg voor deze indicatie berust op een niet overtuigend placebogecontroleerd onderzoek". Alhoewel er meer dan duizend patiënten met een sterk verhoogd risico op trombo-embolieën in deze studie werden opgenomen, werd veertien dagen na het begin van het onderzoek in geen van de drie groepen een overlijden ten gevolge van een longembool vastgesteld. Slechts 1% vertoonde een symptomatische veneuze trombose, onafgezien van de behandeling (enoxaparine 20 mg, 40 mg of placebo). Het enige significante verschil in ongewenste effecten is de toename van het aantal hematomen van meer dan 5 cm diameter op de injectieplaats, namelijk 5 (1,4%) in de groep enoxaparine 40 mg tegen 0 in de andere groepen.

Wat betekent dit voor de eerstelijnsgeneeskunde?

Alhoewel VAN DE LISDONK vermeldt dat er slechts één nieuw geval van DVT per jaar per huisartspraktijk (gebaseerd op een normpraktijk met 2.350 patiënten) voorkomt 5 , leert een populatieonderzoek in West-Frankrijk over 342.000 inwoners ons dat er per jaar 1,24 DVT’s per duizend inwoners voorkomen (57% vrouwen, 43% mannen) 6. Daarenboven komen 0,60 longembolieën per duizend inwoners per jaar voor, waarvan 61% vrouwen. Er is een duidelijke toename van de incidentie met de leeftijd. Boven de 75 jaar bedraagt de incidentie van DVT 1%. Van de DVT’s doet 63% zich voor in de thuissituatie; 16% van de patiënten verbleef binnen de drie maanden daarvoor in het ziekenhuis. Gecumuleerd (1,24 + 0,60 = 1,84/1.000) betekent dit dezelfde incidentie als van hartinfarcten bij mannen van 35 tot 64 jaar (namelijk 2,0/1.000).

Diepe veneuze trombosen vormen dus een belangrijk gezondheidsprobleem voor Vlaanderen, als men rekening houdt met de vergrijzing, de kans op longembolieën (40-50% kans op silentieuze longembolieën bij proximale DVT) en het belang van het posttrombotisch syndroom. Goed onderbouwde richtlijnen voor de preventie van deze aandoeningen zijn welkom.

De ‘evidence’

Uit de literatuurgegevens kunnen we de volgende bedenkingen formuleren:

- Er is voldoende evidentie om te aanvaarden dat niet-gefractioneerde heparine en heparine met een laagmoleculair gewicht dezelfde doeltreffendheid hebben, maar dat de heparines met een laagmoleculair gewicht op het vlak van de ongewenste effecten beter scoren 1,2.

- Er is voldoende evidentie om te aanvaarden dat, in studies waarbij door technisch onderzoek DVT’s systematisch worden opgezocht, dus ook met inclusie van asymptomatische DVT’s, het risico op klinisch gediagnosticeerde DVT significant vermindert onder heparineprofylaxie 1,3. De klinische betekenis van asymptomatische DVT (klinisch-technisch opgezocht en meestal distaal voorkomend) in de onderste extremiteiten is echter onduidelijk 1.

- Er is voldoende evidentie om hetzelfde effect op klinisch vastgestelde longembolieën te aanvaarden 1.

- Er is geen evidentie dat het profylactisch gebruik van heparines een risicoreductie vertoont op symptomatische DVT’s, noch op fatale longembolieën 1,4.

- Er is nog onduidelijkheid over de juiste indicatie (type risico’s en risicopatiënten) voor de profylaxie van DVT 1.

- Er is nog onduidelijkheid over de duur van de profylaxie.

- Pragmatisch zou men kunnen stellen dat naarmate de voorkans is de kans op ziekte bij een gegeven persoon vóór het uitvoeren van een bepaalde onderzoekshandeling (observatie, anamnese, klinisch onderzoek of test). Bijvoorbeeld, bij screening is de voorkans gelijk aan de prevalentie van de te onderzoeken aandoening in de algemene bevolking. De voorkans van een patiënt die zijn arts consulteert is gewoonlijk hoger dan de prevalentie in de algemene bevolking, o.a. door de aanwezigheid van klachten en/of symptomen.">voorkans op trombo-embolieën stijgt, ook de waarde van de preventie met heparines met laagmoleculair gewicht toeneemt.

Aanbeveling voor de praktijk

Met de huidige ‘evidence’ is het voorbarig om de profylaxe van DVT als standaardbehandeling voor elke interne patiënt voor te schrijven en dit te extrapoleren naar de thuis- of thuisvervangende situatie.

In de huisartsgeneeskunde dient dus eventuele profylaxe van DVT bij iedere patiënt individueel te worden beoordeeld, waarbij ernst en duur van immobilisatie, ziektetoestand, voorkans en levenskwaliteit een besliskundige waarde hebben.

De redactie

1. MISMETTI P, LAPORTE-SIMITSIDIS S, TARDY B, et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractioned or low-melecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost 2000;83:14-9.
2. BÜLLER HR, VAN DER MEER J, OUDKERK M. CBO-richtlijn ‘Diepveneuze trombose en longembolie’. Herziening van eerdere richtlijnen. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1531-7.
3. Enoxaparine (Clexane ®). Uitbreiding indicatie [editoriaal]. Geneesmiddelenbulletin 2000;34(9).
4. Enoxaparine et prévention thrombolique en milieu médical. La Revue Prescrire 2000;2:403-6.
5. VAN DE LISDONK EH, VAN DEN BOSCH WJHM, HUYGEN FJA, LAGRO-JANSSEN ALM (red). Ziekten in de huisartspraktijk. Utrecht: Wetenshappelijke uitgeverij Bunge, 1990: 170-2.
6. OGER E. Incidence of venous thromboembolism: A community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Thrombo Haemost 2000;83: 657-60.

Gebruikte productnamen

Enoxaparine: Clexane®