Samenvatting

Achtergrond

Men neemt algemeen aan dat het nut van mammografische screening onderbouwd is. Enkele grote trials en een meta-analyse van de vijf Zweedse trials leverden hiervoor het bewijs. In 1999 verschenen echter de resultaten van een nieuwe grote studie in Zweden, waarin men geen reductie van de mortaliteit door borstkanker kon vaststellen. Dit roept vragen op over de methodologische kwaliteit van de studies omtrent het effect van borstkankerscreening.

Onderzoekspopulatie

De trials onderzoeken vrouwen van 50-69 jaar, maar enkele includeren ook vrouwen van 39-49 jaar. Voor alle acht studies samen gaat het over 248.192 vrouwen in de screeningsgroepen en 208.157 vrouwen in de controlegroepen.

Onderzoeksopzet

Meta-analyse van trials over borstkankerscreening met behulp van mammografie.

De reviewers zochten in de Cochrane Library. Auteurs van de trials werden gecontacteerd voor informatie over de methode van randomisatie, de basiseigenschappen van de onderzochte populaties en details over de uitkomstmetingen. Met behulp van het programma Review Manager 4.0 werd een meta-analyse uitgevoerd. Men gebruikt het ‘fixed-effects-model’, tenzij heterogeniteit werd aangetoond.

Uitkomstmeting

Mortaliteit door borstkanker en totale mortaliteit.

Resultaten

Acht borstkankerscreeningtrials werden geselecteerd (Malmö, Canada, Göteborg, Stockholm, Kopparberg, Östergötland, New York en Edinburgh). Bij zes van deze acht trials werd vastgesteld dat de onderzoeksgroepen voor de basiskenmerken niet voldoende vergelijkbaar waren. Bij vier van de acht trials was het aantal gerandomiseerde vrouwen in de groepen niet gelijk. De twee studies die voldeden aan de criteria voor goede randomisatie (Malmö en Canada), vonden geen verschil voor borstkankermortaliteit tussen de gescreende en de niet-gescreende groepen vrouwen (gepoold RR 1,04 met 95% BI 0,84-1,27) noch voor totale mortaliteit (gepoold RR 0;99 met 95% BI 0,94-1,05). Bij poolen van de andere trials werd wel een significante reductie in borstkankermortaliteit in de gescreende groep vastgesteld (RR 0,75 met 95% BI 0,67-0,83; p=0,005). Een in 1999 gepubliceerde meta-analyse van vijf Zweedse studies vond een significante reductie van borstkankermortaliteit, maar men stelde toen tevens een significante toename van de totale mortaliteit vast in de gescreende groepen (RR 1,06; 95% BI 1,04-1,08), die echter verdween na correctie voor leeftijdsverschillen tussen de groepen.

GØTZSCHE en OLSEN concluderen dat borstkankerscreening met behulp van mammografie niet onderbouwd is. Als men de methodologisch zwakkere Zweedse trials (dus uitgezonderd Malmö) beschouwt als methodologisch correct, kan men stellen dat één dood door borstkanker kan worden voorkomen en dat in totaal zes overlijdens meer optreden per duizend vrouwen die gedurende twaalf jaar tweejaarlijks worden gescreend. Als men deze trials als methodologisch incorrect beschouwt, bestaat er geen betrouwbare wetenschappelijke onderbouwing dat screening de mortaliteit door borstkanker kan reduceren

Belangenvermenging/financiering

Deze meta-analyse werd gefinancierd door de ‘Danish Institute for Health Technology Assessment’.

Bespreking

Borstkankerscreening ter discussie

De auteurs van deze meta-analyse besluiten dat er onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing is voor een reductie in borstkankermortaliteit door mammografische screening en dat de screeningsprogramma’s derhalve niet verantwoord zijn. Een nogal schokkende uitspraak die één van de pijlers van het preventiebeleid in vele westerse landen ter discussie stelt. In de ons omringende landen bestaan reeds jaren nationale programma’s voor borstkankeropsporing; ze zijn een ‘instituut’ geworden, een soort verworven recht van iedere vrouw’. In Nederland, waar men een zeer hoge screeningsgraad heeft bereikt, heeft men recent zelfs de doelgroep uitgebreid. De Vlaamse overheid heeft van borstkankerpreventie een van haar speerpunten gemaakt. Wat moeten we nu met deze nieuwe ‘evidence’? De publicatie van GØTZSCHE en OLSEN heeft veel reacties losgemaakt. De Lancet publiceerde ingezonden brieven van zowat alle onderzoekers op het gebied van borstkankerscreening, die de argumenten van de reviewers trachtten te relativeren of te weerleggen.

We bespreken een aantal argumenten die in deze meta-analyse worden aangevoerd.

Randomisatiebias: ‘Concealment of allocation’

De auteurs van deze meta-analyse zijn zeer goed thuis in het uitvoeren van meta-analyses. Zij zijn beide betrokken bij het Nordic Cochrane Centre en GØTZSCHE publiceerde in de Cochrane Library al zes meta-analyses (waarvan twee in protocolfase) over uiteenlopende onderwerpen.

De hoeksteen van evidence-based medicine is de wetenschappelijke gestrengheid of nauwkeurigheid waarmee onderzoek wordt uitgevoerd. Het is bekend dat verschillende randomisatietechnieken tot verschillende studieresultaten kunnen leiden. Andere onderzoekers toonden aan dat de schatting van het gepoolde effect significant groter kan zijn in een meta-analyse van studies met slechte randomisering dan in eenzelfde meta-analyse van studies met correcte randomisering 1,2 . De beoordeling van de randomisatieprocedure is daarom een belangrijk punt in deze publicatie evenals in de systematische review (of meta-analyse) die is uitgevoerd in het kader van de Cochrane Collaboration. Deze reviews volgen een vast onderzoeksprotocol dat is opgesteld door de Cochrane Collaboration. Iedere review verschijnt eerst als protocol en daarna als volledige review in de Cochrane Library. Richtlijnen voor het maken van een Cochrane review zijn verzameld in het Cochrane Reviewers’ Handbook.">Cochrane Reviews. De kern van de zaak is wat in de Engelstalige literatuur ‘concealment of allocation’ wordt genoemd, te vertalen als ‘geheimhouding van de toewijzing’. Dit betekent dat elke invloed van buitenaf op het toewijzen van patiënten aan een interventie- of controlegroep moet worden voorkomen. In de praktijk vangt men dit op door de toewijzing te laten uitvoeren door een persoon of instantie die niets met het onderzoek te maken heeft en met behulp van gecentraliseerde aselect toewijzen van patiënten aan onderzoeksgroepen. Deze tabellen zijn o.a. in statistische handboeken te raadplegen of kunnen in verschillende computerprogramma’s gegenereerd worden.">‘random number tables’ 3 .

GØTZSCHE en OLSEN stellen vast dat verschillende wijzen van randomisatie werden toegepast in de verschillende trials: individuele randomisatie, clusterrandomisatie per huisartspraktijk of per geboortedatum, randomisatie per geboortecohort of in ‘matched pairs’ waarbij voor iedere vrouw in de interventiegroep een vrouw met gelijke eigenschappen wordt gezocht in de controlegroep. Enkele van deze randomisatietechnieken hebben belangrijke nadelen. Zo bleek bijvoorbeeld de clusterrandomisatie per huisartspraktijk in de Edinburgh-studie inadequaat, aangezien er meer vrouwen uit hogere sociale klassen (met een lager risico op borstkanker) in de screeningsgroep waren ingedeeld 4 . Dit heeft men in een latere publicatie door middel van statistische ingrepen trachten te corrigeren 5 . Men vond toen geen significante mortaliteitsreductie, maar concludeerde toch dat screening een voordeel bood. Deze studie werd eerder in Minerva besproken 6 .

De reviewers controleerden vervolgens of de randomisatie in al deze trials heeft geleid tot een gelijke verdeling van alle deelnemende vrouwen over de verschillende onderzoeksgroepen. Zij stellen vast dat de aantallen en ook de leeftijdsverdeling in de screenings- en de controlegroepen niet altijd gelijk waren. In enkele trials ontbraken de nodige data, wat de reviewers oplosten met behulp van extrapolatie van gegevens uit andere studies en databanken! Er werden significante verschillen van de gemiddelde leeftijd tussen de groepen vastgesteld van 0,18 jaar (Stockholm-studie) of 0,09 jaar (Göteborg-studie). Het is de vraag hoe relevant dit verschil in de praktijk is 7 . Wel relevant lijkt de vaststelling dat in de New York trial 8 een voorgeschiedenis van knobbeltjes in de borst, start van de menopauze en opleidingsniveau niet evenredig verdeeld waren over de onderzoeksgroepen.

Wat kunnen we hieruit leren?

Een kritische beschouwing van deze meta-analyse kan ons een aantal zaken leren. Ten eerste is het duidelijk dat, hoe graag we dit ook anders zouden willen, het effect van borstkankerscreeningsprogramma’s toch zeer beperkt blijft. Het betrouwbaarheidsinterval van de schatting van het relatief risico op dood door borstkanker blijft in alle trials dichtbij één (=geen verschil) schommelen. Een meta-analyse zou dit effect overtuigender kunnen maken, maar dit lijkt momenteel meer een spel met getallen. Ook in deze meta-analyse wordt veel met getallen gespeeld, deels omdat de trials zelf onvoldoende informatie geven om alle data samen te analyseren.

In de meeste trials ontbreekt ook informatie over de mate waarin vrouwen aan de screening meededen of de individuele screeningsintervallen en over de nauwkeurigheid van de lezing van de mammografieën. Geen enkele trial spreekt over de gevolgen van een fout-positieve uitslag 9 . Slechts twee studies (Malmö en Stockholm) rapporteren het totale aantal interventies; significant meer vrouwen werden geopereerd (zowel voor totale mastectomie of tumorexcisie) in de gescreende groep dan in de controlegroep. In de Canadese trial vond men twee- tot viermaal meer goedaardige tumoren in de gescreende groep.

De vanzelfsprekendheid waarmee borstkankerscreeningsprogramma’s in de westerse wereld worden verdedigd, is gebaseerd op een dun laagje wetenschappelijk ijs. Dit is een moeilijke boodschap voor gezondheidswerkers, maar vooral ook voor vrouwen, die zoveel vertrouwen leggen in borstkankerscreening. Maar, zolang zich niets beters aandient, is dit het ‘beste wat we hebben’. In afwachting van beter, is het signaal van deze meta-analyse vooral dat onderzoek over preventie van borstkanker nog zorgvuldiger moet gebeuren door een rigoreuze methodologie toe te passen en eerlijk te zijn over de tekortkomingen. Voor artsen betekent het dat het belangrijk is om hiermee rekening te houden bij het geven van voorlichting aan hun patiënten.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze kritische analyse van een bestaande meta-analyse en RCT’s komt tot het besluit dat borstkankerscreening met behulp van mammografie bij vrouwen niet voldoende is onderbouwd.

Borstkankerscreening is echter momenteel het beste wapen dat we hebben in de strijd tegen een belangrijk gezondheidsprobleem. Dit dilemma dient openlijk te worden besproken met patiënten zodat zij hun verwachtingen kunnen afstemmen op de beperkingen van de huidige screeningsprogramma’s voor borstkanker.

De redactie

1. SCHULZ KF, CHALMERS I, HAYES RJ, et al. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273:408-12.
2. MOHER D, PHAM B, JONES A, et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet 1998;352:609-13.
3. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.1. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update Software.
4. ALEXANDER FE, ANDERSON TJ, BROWN HK, et al. The Edinburgh randomised trial of breast cancer screening: results after 10 years of follow-up. Br J Cancer 1994;70:542-8.
5. ALEXANDER FE, ANDERSON TJ, BROWN HK, et al. 14 years of follow-up from the Edinburgh randomised trial of breast-cancer screening. Lancet 1999;353:1903-8.
6. BLEYEN L. Borstkanker bij vrouwen: to screen or not to screen? Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(4):188-91.
7. DE KONING HJ. Assessment of nationwide cancer-screening programmes [commentary]. Lancet 2000;355:80-1.
8. SHAPIRO S, Venet W, Strax P, Vente L (eds). Periodic screening for breast cancer. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998.
9. MORTIER M. Borstkankerscreening vanaf 40 jaar? Huisarts Nu (Minerva) 1998;27(2):270-3.