Samenvatting

Achtergrond

Het is aangetoond dat alendronaat het risicio op fracturen bij postmenopauzale vrouwen met wervelfracturen kan reduceren. Het effect bij vrouwen zonder wervelfracturen is nog niet bestudeerd.

Bestudeerde populatie

In totaal werden 4.432 postmenopauzale vrouwen zonder wervelfracturen tussen 54 en 81 jaar oud in de studie geïncludeerd (gemiddelde leeftijd 68 jaar). De T-score of als een Z-score">BMD van de femurhals was lager of gelijk aan 0,68 g/cm3 (vergeleken met referentiewaarden van gezonde jonge volwassenen had 37% een T-score geeft aan hoeveel standaard deviaties een waarde afwijkt van het gemiddelde in een gezonde populatie. De T-score van de botdichtheid bijvoorbeeld is de botdichtheid uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat deze afwijkt van de gemiddelde piekbotmassa die op jongvolwassen leeftijd wordt bereikt. Voor mannen en vrouwen gelden verschillende piekbotmassa’s. Bij ouderen is de T-score meestal een negatief getal dat negatiever wordt naarmate men ouder wordt.">T-score >2,5 standaarddeviaties onder de maximale botmassa, een derde tussen 2,0 en 2,5 SD en een derde tussen 1,5 en 2,0 SD van de piekwaarde). Ruim een derde van de onderzochte vrouwen had sinds het 45ste jaar een fractuur gehad.

Onderzoeksopzet

Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (RCT) uitgevoerd in elf Amerikaanse klinieken. Een groep van 2.214 vrouwen kreeg gedurende de eerste twee jaar alendronaat 5 mg/dag gevolgd door 10 mg/dag in de laatste twee jaar; de anderen (n=2.218) kregen placebo. Vrouwen met een dagelijkse diëtaire calciuminname lager dan 1.000 mg kregen naast de medicatie calciumsupplementen 500 mg/d met 250 IE cholecalciferol (vitamine D).

Bij aanvang van de studie werd een radiografie van de wervelzuil gemaakt, werd de BMD van de heup, een wervellichaam en het gehele lichaam bepaald en werd de lengte gemeten. Deze metingen werden na vier jaar herhaald.

Uitkomstmeting

Belangrijkste uitkomstmaten waren: het optreden van klinische fracturen bevestigd door radiografie, nieuw ontstane werveldeformaties en veranderingen van de BMD. Pathologische fracturen, fracturen van het aangezicht of de schedel en fracturen ten gevolge van een krachtig trauma werden niet als eindpunt opgenomen.

Resultaten

Er was geen significant verschil in het totaal aantal fracturen tussen de beide groepen: 312 fracturen in de placebogroep (14,1%) vergeleken met 272 (12,3%) in de alendronaatgroep (RH 0,86 met 95% BI 0,73-1,01; p=0,07). Bij vrouwen met een T-score kleiner dan 2,5 SD reduceerde alendronaat het risico op klinische fracturen met 36% (relatief risico waarbij de uitkomst een negatieve lading heeft; bijvoorbeeld het risico van dood.">RH 0,64 met 95% BI 0,50-0,82; kans op een zekere uitkomst in een groep (%).">ARR 6,5%; number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT=15). Bij vrouwen met een hogere botdensiteit was er geen significant verschil. Wat het aantal nieuw ontstane radiologisch aangetoonde wervelfracturen betreft, kon alendronaat het risico met 44% reduceren (cohortonderzoek bijvoorbeeld waar men het verband onderzoekt tussen blootstelling aan een bepaalde risicofactor en een uitkomst zoals een ziekte, kan men het risico van deze uitkomst berekenen voor de personen in de blootgestelde groep en voor de personen die niet aan deze risicofactor waren blootgesteld. De kans om ziek te worden in de groep blootgesteld aan de risicofactor is Ri = a / a+b. Het risico in de niet-blootgestelde groep is Rc = c / c + d. In een interventieonderzoek (RCT), waar men het effect van een interventie onderzoekt op een bepaalde (meestal gewenste) uitkomst (zoals bijvoorbeeld ‘genezing’ of ‘verdwijnen van de koorts’, etc…) kan men de kans (het risico) op deze uitkomst berekenen voor de interventiegroep en de controlegroep. Het risico van de uitkomst in de interventiegroep is Ri = a / a+b. Het risico van diezelfde uitkomst in de controlegroep is Rc = c / c+d.">RR 0,56 met 95% BI 0,39-0,80; ARR 1,7%; NNT=60). Er werden geen significante verschillen gevonden in het optreden van ongewenste effecten tussen de twee groepen.

De auteurs concluderen dat bij vrouwen met een lage BMD maar zonder wervelfracturen een behandeling met alendronaat gedurende vier jaar de BMD doet toenemen en het risico op werveldeformaties reduceert. Alendronaat geeft een significante reductie van het risico op klinische fracturen bij vrouwen met osteoporose, maar niet bij vrouwen met hogere BMD-waarden.

Belangenvermenging/financiering

De FIT-studie werd gefinancierd door Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, VS. Drie van de auteurs hebben als sprekers honoraria ontvangen van de firma Merck.

Bespreking

De FIT, Alendronaat Fracture Intervention Trial, onderscheidt zich van de andere grootschalige bisfosfonaatstudies door postmenopauzale vrouwen zonder voorgeschiedenis van wervelindeuking en met een verlaagde botdichtheid te bestuderen met als primair eindpunt klinisch relevante fracturen. Meerdere studies hebben aangetoond dat bisfosfonaatmedicatie, onder andere alendronaat, bij postmenopauzale vrouwen met osteoporotische fracturen het fractuurrisico gevoelig onderdrukt.

Het globale resultaat van de FIT-studie toont dat alendronaat 5 mg/d gedurende twee jaar en daarna 10 mg/d gedurende twee jaar, in vergelijking met placebo, de incidentie van klinisch relevante fracturen niet significant onderdrukt (14% na vier jaar). Dit resultaat is onverwacht en in contradictie met de significante toename in botdichtheid op alle meetplaatsen (wervelzuil 8%, heupregio 4%) in de alendronaatgroep.

Een verdere analyse brengt aan het licht dat er een relatie is tussen de botdichtheid ter hoogte van de proximale femur en de reductie in fractuurincidentie door alendronaat. In de groep met de laagste botdichtheid (een derde van de groep met reeds verlaagde botdichtheid) is er een significante daling (36%) van de fractuurincidentie in de behandelde groep (13% versus 20% in de placebogroep). Bij de vrouwen met middelste en beste botdichtheid werden geen significante reducties gevonden in wervel-, pols- en heupfracturen. Er was zelfs een verhoogde (maar niet-significante) incidentie van polsfracturen in deze groepen onder alendronaat. Het gevaar van post hoc-analyses (voor niet-primaire eindpunten) is dat men onvermijdelijk komt tot significante verschillen met onzeker klinisch belang.

Er werd een significante reductie van 44% gevonden na vier jaar alendronaat voor het optreden van vormveranderingen van de wervels (gedefinieerd als een hoogteverandering van minimaal 20% of 4 mm, een niet onbetwist eindpunt); 2,1% versus 3,8% in de placebogroep. Dit eindpunt is echter klinisch niet relevant, aangezien deze radiografische vaststellingen meestal asymptomatisch zijn.

Wat kan men hieruit leren voor de praktijk?

Uit de alendronaat-FIT-studie blijkt dat het aantal patiënten dat gedurende vier jaar moet worden behandeld om één fractuur te voorkomen, meerdere honderden zijn als men ongeselecteerd te werk gaat. Als men slechts risicogroepen behandelt, is de NNT veel lager. Voor vrouwen bijvoorbeeld met een T-score tussen -2,0 en -2,5 SD geldt een NNT van 30 en in de groep met een T-score van =2,5 SD onder de piekwaarde moet men slechts 15 vrouwen gedurende vier jaar met alendronaat behandelen om één klinische fractuur te voorkomen. De kosten-batenanalyse wijst er duidelijk op dat een selectievere indicatie voor langdurige kostelijke farmacologische preventietherapie de regel zou moeten zijn.

Aanbeveling voor de praktijk

Op basis van deze studie kan geen aanbeveling voor de praktijk worden geformuleerd. De vrouwen in deze studie werden geselecteerd op basis van één criterium, namelijk botdensiteit. Alleen door middel van systematische screening met behulp van botdensitometrie kunnen vrouwen geïdentificeerd worden die baat hebben bij een behandeling met alendronaat. Er is momenteel echter onvoldoende bewijs om systematische screening bij postmenopauzale vrouwen te verantwoorden.

De redactie

1. HEANEY RP. Bone mass, bone fragility, and the decision to treat. JAMA 1998;280:2119-20.
2. DEQUEKER J. Commentaar. NHG-Standaard Osteoporose. Ned Tijdschr Osteoporose, Botziekten 1999;3:54-6.