Minerva Kort biedt u korte commentaren op publicaties die door de redactie van Minerva zijn geselecteerd. Interessante en voor huisartsen relevante studies die niet direct in een ruimer kader kunnen of moeten worden besproken, krijgen een plaats in deze rubriek. Iedere selectie wordt kort samengevat en van enkele regels commentaar voorzien door een referent. De redactie van Minerva wenst u veel leesgenot.

Samenvatting

In deze case-control onderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of te onderzoeken uitkomst (‘cases’) en een groep personen zonder deze eigenschappen (‘controls’). Men meet en vergelijkt de blootstelling aan een mogelijke risicofactor in elk van beide groepen. Het relatieve risico van blootstelling wordt in een case-control onderzoek uitgedrukt als een odds ratio. Case-control onderzoeken worden vooral toegepast in etiologisch onderzoek. In geval van zeldzame ziekten of ziekten die zich over een lange tijd ontwikkelen kan men met behulp van deze onderzoeksopzet zoeken naar een relatie tussen risicofactoren en het ontstaan van een ziekte. In een nested case-control onderzoek worden de ‘cases’ en de ‘controls’ uit de populatie van een cohortonderzoek gerekruteerd. Wanneer men in de loop van het onderzoek voldoende patiënten met een bepaalde ziekte (‘cases’) heeft geïdentificeerd zoekt men daarbij personen zonder de ziekte (‘controls’) uit dezelfde cohort. Aangezien sommige gegevens van ‘cases’ en ‘controls’ bekend zijn (door gegevensverzameling in het cohortonderzoek) kan hiervoor worden gecontroleerd, waardoor de kans op vertekening door bekende verstorende variabelen in deze opzet kleiner is.">case-control studie werden alle gevallen van heupfracturen bij 65-plussers die niet geassocieerd zijn met verkeersongevallen, maligniteit of agressie (cases) vergeleken met alle andere opnames van 65-plussers die met een acute aandoening zonder heupfractuur op de spoedopname van twee universitaire ziekenhuizen in het Franse Bordeaux werden binnengebracht. De reden van opname van deze tweede groep (controls) mocht bovendien niet in verband gebracht worden met het nemen van eventuele psychotrope medicatie. Beide groepen, cases en controls, werden zoveel mogelijk matching wordt toegepast zijn bijvoorbeeld leeftijd en geslacht. Voordeel van matching is dat het verstorende effect van de gematchte kenmerken bij analyse kan worden uitgesloten. Een nadeel is dat het niet mogelijk is om achteraf het effect van deze kenmerken nog te onderzoeken.">gematcht naar leeftijd (ongeveer vijf jaar), geslacht en naar periode van opname. Onderzoeksgegevens werden verkregen via vragenlijsten, aangeboden in interviews en voorhanden zijnde medische data. De blootstelling aan benzodiazepines werd eveneens nagegaan via vragenlijsten, aan de hand van medische gegevens en via bloedafnames.

Het gebruik van benzodiazepines ging volgens deze studie niet gepaard met een verhoogd risico op heupfractuur (odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet optreden ervan. In de epidemiologie wordt deze term toegepast bij case-control studies. Bij deze onderzoekopzet is het niet mogelijk om een risico of incidentie te berekenen, omdat de te onderzoeken personen worden geselecteerd op basis van de uitkomst (ziek of niet ziek, effect of geen effect) en niet op basis van blootstelling aan een bepaalde risicofactor. Bijvoorbeeld, als er in een groep van 100 rokers 60 rokers een chronische hoest ontwikkelen en 40 niet, dan is de odds voor het ontwikkelen van chronische hoest in de groep rokers 60/40. In bovenstaande vierveldentabel komt dit overeen met a/b. Op dezelfde wijze kan de odds voor het optreden van chronische hoest bij niet-rokers berekend worden. Wanneer in een groep van 100 niet-rokers er 10 gevallen van chronische hoest zijn is de odds voor het optreden van chronische hoest in de groep niet-rokers 10/90. In de vierveldentabel komt dit overeen met c/d.">odds ratio 0,9; 95% BI 0,5-1,5). Wanneer het gebruik van twee of meer benzodiazepines werd gecombineerd, wordt er wel een verhoogd risico vastgesteld (odds ratio 2,1; 95% BI 1,14-3,87). Wanneer een eventueel verband met de blootstelling aan elk benzodiazepine afzonderlijk wordt nagegaan, werd er alleen bij het gebruik van lorazepam een significant verhoogd risico op heupfractuur vastgesteld (odds ratio 1,8; 95% BI 1, 1-3,1).

Bespreking

Het verband tussen benzodiazepinegebruik en vallen is bij oudere gebruikers bekend 1. Dit verband is eerder dosisafhankelijk dan dat het bepaald wordt door het halfleven van het product 2.

Over het verband tussen benzodiazepinegebruik en de kans op heupfractuur zijn de meningen verdeeld.

In deze studie vinden PIERFITTE et al. geen verband tussen blootstelling aan benzodiazepines in het algemeen en heupfracturen. Eén van de commentaren hierbij is de hoge incidentie van benzodiazepinegebruik bij de cases (35%!). De auteur vraagt zich terecht af of er met een dergelijke hoge incidentie van blootstelling nog een mogelijkheid bestaat om een eventuele correlatie aan te tonen tussen blootstelling en incident (heupfractuur). Tegelijkertijd wordt deze kritiek weerlegd door te verwijzen naar gegevens in de streek van Bordeaux waarbij meer dan één op drie van de ambulant verblijvende ouderlingen benzodiazepines gebruikt (37% van de thuisverblijvende ouderlingen versus 43% van de in tehuizen verblijvende ouderlingen).

Het is van belang om stil te staan bij de methodologische beperkingen van een case-control opzet. Dergelijke opzet kan wel leiden tot hypothesevorming over een mogelijk verband, maar zeker geen bewijs leveren van een oorzakelijk verband.

Het verband tussen het gebruik van twee of meer benzodiazepines en het verhoogd risico op heupfractuur wordt enkel aangetoond als blootstelling aan benzodiazepines via vragenlijsten en niet via bloedafnames wordt nagegaan. Het gebruik van twee of meer benzodiazepines is overigens voornamelijk het geval bij de controlegroep en veel minder bij de cases. De auteur geeft toe dat wanneer beide groepen met elkaar worden vergeleken, het verschil aanleiding kan geven tot ‘ascertainment bias’ of ‘recall bias’.

Wanneer de individuele benzodiazepines afzonderlijk werden bekeken, bleek lorazepam (en mogelijk ook temazepam, loprazolam, nitrazepam en clobazam) wel geassocieerd met heupfractuur (odds ratio voor lorazepam: 1,8; 95% BI 1,1 tot 3,1). Weliswaar dient hier met nadruk te worden gesteld dat lorazepam één van de meest gebruikte benzodiazepines in deze studie was zodat voor andere minder gebruikte producten mogelijk onvoldoende statistische power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power aanwezig was om een eventueel verband tussen blootstelling en incident te vinden. We stellen inderdaad vast dat alle andere risico- of ‘at risk’ benzodiazepines zoals diazepam juist omwille van hun beperkt gebruik een relatief risico hebben met zeer brede klinische studie kan men zelden de gehele populatie onderzoeken. Meestal moet men zich beperken tot een kleinere groep binnen de gehele populatie (een steekproef). Op grond van het resultaat in de steekproef wil men uitspraken doen over eigenschappen van de gehele populatie. Het betrouwbaarheidsinterval geeft het gebied van waarden aan, waarbinnen de werkelijke waarde in de populatie met een zekere graad van waarschijnlijkheid ligt. Meestal wordt een waarschijnlijkheid van 95% gebruikt. Dit betekent dat, wanneer we het onderzoek 100 maal in dezelfde populatie met verschillende steekproeven zouden herhalen, 95 van de herhalingen een resultaat geven dat binnen het interval ligt. Dit noemen we een 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI). Het betrouwbaarheidsinterval zegt iets over de nauwkeurigheid van de in de studie gevonden waarden. De onder- en bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval worden de nauwkeurigheidsmarges of betrouwbaarheidsgrenzen genoemd. Hoe dichter die grenzen bij elkaar liggen, dus hoe kleiner het interval, des te nauwkeuriger is de schatting van het werkelijke effect. Het betrouwbaarheidsinterval hangt af van de variabiliteit (in de vorm van de standaarddeviatie) en de grootte van de steekproef (het aantal personen in de onderzoekspopulatie). Hoe groter de steekproef, des te smaller is het betrouwbaarheidsinterval.">betrouwbaarheidsintervallen rond het cijfer 1. De veronderstelling dat de zogenaamde ‘at risk’ benzodiazepines, zoals lorazepam, een meer sederende werking zouden hebben dan de niet ‘at risk’ benzodiazepines gaat niet op. Halfleven, dosis, noch plasmaconcentratie kunnen deze vermoede verschillen tussen de benzodiazepines onderling in deze studie verklaren. In tegenstelling tot RYYNANEN et al. 3 werd in deze studie dus geen verband gevonden tussen heupfractuur, langer halfleven, hogere benzodiazepinedosis die in bloedstalen aanwezig waren.

De auteurs besluiten met de vreemde vaststelling dat althans in deze studie, sommige benzodiazepines aan de ene kant de kans op vallen wel verhogen, maar aan de andere kant het risico op breuk bij val verminderen of op zijn minst niet verhogen omwille van het spierrelaxerend effect.

Deze studie is vooral een illustratie van toenemende ‘conflicting evidence’. Hoe moet men omgaan met de wetenschap dat ouderen weliswaar vallen door benzodiazepinegebruik maar dat ze daarbij blijkbaar niet altijd hun heup hoeven te breken? Bovendien is de boodschap, zoals in het abstract wordt weergegeven, bij nader inzicht ingewikkelder: lorazepam blijkt in deze studie een ‘at risk’ benzodiazepine maar de waarheid gebiedt te zeggen dat bij mogelijke andere onderzochte benzodiazepines een verhoogd risico alleen al door gebrek aan statistische power kon worden gedetecteerd.

Belangenvermenging/financiering

Dit onderzoek werd gefinancierd door de ‘Agence du médicament’, Parijs en de afdeling farmacologie van de ‘Victor Segalen University’, Bordeaux, Frankrijk.

Besluit

Hoewel in deze case-control studie alleen voor lorazepamgebruik een verband wordt gevonden met het optreden van heupfracturen bij bejaarden, kan echter niet worden geconcludeerd dat de andere benzodiazepines derhalve ’veilig‘ zijn. Alleen experimenteel onderzoek (RCT) kan hierover uitsluitsel geven. Daarom is het aanbevolen om bij ouderen zo weinig mogelijk en slechts voor een korte periode benzodiazepines voor te schrijven.

Literatuur

1. LEIPZIG RM, CUMMING RG, TINETTI ME.Drugs and falls in older people: a systematic review and meta-anlysis: I. Psychotropic drugs. J Am Ger Soc 1999;47:30-9.
2. HERINGS RM, STRICKER BH, DE BOER A, et al. Benzodiazepines and the risk of falling leading to femur fractures. Dosage more important than elimination half-life. Arch Intern Med 1995;155:1801-7.
3. RYYNANEN OP, KIVELA SL, HONKANEN R, et al. Medications and chronic diseases as risk factors for falling injuries in the elderly. Scand J Soc Med 1993;21:264-71.