Samenvatting

Achtergrond

In de laatste vijftig jaar was penicilline-V het eerstekeusantibioticum in de aanpak van een streptokokkenkeel. Twee meta-analyses wezen erop dat cefalosporines effectiever zouden zijn wat de uitroeiing van groep A bèta-hemolytische streptokokken (GABHS) betreft. Sindsdien verschenen nog 22 studies.

Methode

Geraadpleegde bronnen

Medline (1966-2000) en Embase (1974-2000)

Geselecteerde studies

Alle RCT’s die cefalosporines vergeleken met penicilline in de behandeling van een streptokokkenkeel kwamen in aanmerking. Er was geen taalrestrictie. Criteria voor selectie waren: leeftijd <18 jaar; bacteriologische diagnose met sneltest of kweek; randomisering tussen penicilline en cefalosporines; duur van medicatie tien dagen; kweek als controle achteraf. Kwaliteit werd gescoord op de randomisatie en de dubbelblindering correct of niet correct werden uitgevoerd. De score bedraagt maximaal 5. Een score lager dan 3 wijst op onvoldoende methodologische kwaliteit. De Jadadscore is gemodifieerd wanneer nog andere criteria worden toegevoegd: vermelding van ongewenste effecten, beschrijving van de statistische analyse, vermelding van de selectiecriteria.">JADAD-score.

Onderzoekspopulatie

In totaal werden 35 studies met 7 125 patiënten geïncludeerd in de meta-analyse.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomsten waren: bacteriologische genezing (negatieve kweek) en klinische genezing (verdwijnen of verbeteren van de klachten). sensitiviteitsanalyse wordt onderzocht in welke mate het resultaat van een onderzoek wordt beïnvloed door een verandering van methode, van waarden, variabelen of uitgangspunten. Hiertoe worden een aantal verschillende scenario's naast elkaar gelegd. Op deze wijze tracht men de variabelen te identificeren, die de resultaten het meest beïnvloeden.">Sensitiviteitsanalyses werden toegepast om de invloed na te gaan van de zorgvuldige klinische beschrijving, de compliantie, GABHS-serotypes, uitsluiting van GABHS-dragers en toepassing van de keelkweek. Men poolde alle data, maar ook de studies per decennium van publicatie. Met een chi-2-toets werd getest voor heterogeniteit. Odds ratio’s met 95% BI werden berekend: OR >1 betekent een snellere bacteriologische ‘genezing’ in het voordeel van de cefalosporines.

Resultaten

Zoek- en inclusiecriteria

Er werden 140 studies teruggevonden, waarvan 59 RCT’s. Daarbij kwamen er nog twee buiten Medline en Embase, en vijf abstracts: samen 66 RCT’s. Hiervan werden er 26 uitgesloten op basis van de selectiecriteria. Er bleven 35 trials en vijf ongepubliceerde abstracts over.

Methodologische kwaliteit

De gemiddelde kwaliteitsscore was 2,3 op 5 (SD 1,3- 3,3). De gemiddelde score steeg per decennium: 1,8 (1970-79), 2,2 (1980-89), 2,6 (1998-99). Van de 35 trials waren er slechts zes dubbelblind.

Van de 26 trials in de Verenigde Staten werden er 24 uitgevoerd in een privé-praktijk en zeven op spoedopnamediensten. Slechts negen gaven klinische details over de symptomen, drie totaal niets en 23 gaven alleen aan dat de patiënten acuut ziek waren. Voor het bacteriologische resultaat was er geen heterogeniteit (p=0,086), maar wel voor de klinische genezing (p= 0,004). De funnelplot toonde geen publicatiebias.

Effectmeting

De gezamenlijke OR voor bacteriologische genezing was 3,02 (95% BI 2,49-3,67) in het voordeel van de cefalosporines. Er was een opgaande trend van de decennia 1970 (2,06) tot 1990 (3,25), maar dit was niet significant. De OR voor klinische genezing (30 trials) was 2,34 (95% BI 1,84-2,97) in het voordeel van de cefalosporines, met weinig variatie volgens het decennium.

Sensitiviteitsanalyse

Voor de bacteriologische analyse scoorden alle groepen significant in het voordeel van de cefalosporines. Bij de klinische analyses scoorde de groep trials met duidelijke klinische beschrijving licht significant (p<0,03) in het voordeel van de cefalosporines. Wanneer enkel de studies met hoge kwaliteit werden geanalyseerd (tien trials, 2 301 patiënten), werd de p<0,04. Wanneer enkel de zes dubbelblinde trials werden geanalyseerd (1 432 patiënten), werd er geen statistisch verschil meer gevonden tussen de cefalosporine- en de penicillinegroepen (p=0,5).

Gestratificeerde analyse van de cefalosporines

De eerste groep cefalosporines scoorde bacteriologisch beter dan penicilline (OR 2,41; 95% BI 1,40- 3,06; p<0,00001), en ook klinisch (OR 2,36; 95% BI 1,76-3,11; p<0,00001). De tweede groep cefalosporines scoorde identiek, en de derde groep had een OR boven de 3.

Er werden nog enkele secundaire analyses uitgevoerd, onder andere waarin de vermoedelijke ‘dragers van streptokokken’ werden weggelaten, maar dit gaf geen noemenswaardige verschillen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs van deze meta-analyse besluiten dat cefalosporines, hoewel zij een breder spectrum hebben en ook duurder zijn, bacteriologisch en klinisch beter scoren dan penicilline bij kinderen met een streptokokkenkeel. Zij dienen daarom een eerstekeuspreparaat te worden bij een streptokokkentonsillofaryngitis.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Bronnen van vertekening

Sinds zijn opkomst in de vijftiger jaren, wordt penicilline in alle guidelines, ook in de Verenigde Staten, als eerstekeusantibioticum aangeraden, indien men voor streptokokkenkeel een antibioticum wil toedienen (1,2- . Indien de besluiten van deze studie worden overgenomen, betekent dit een stille revolutie voor alle guidelines: in werkelijkheid worden al massaal cefalosporines voorgeschreven (3) .Positief aan deze meta-analyse is het feit dat ze uitgevoerd is volgens de regels van de Cochrane Collaboration. Men heeft ook een sensitiviteitsanalyse verricht, de heterogeniteit getest, publicatiebias nagegaan, alsook secundaire analyses uitgevoerd. Nochtans kunnen we twee belangrijke methodologische opmerkingen maken. Belangenvermenging wordt niet aangegeven. Uit de geciteerde literatuur blijkt dat zeker de tweede auteur reeds decennialang publicaties heeft waaruit zou moeten blijken dat cefalosporines de voorkeur genieten boven penicillines bij streptokokkentonsillitis. Daarbij komt dat de literatuur in deze meta-analyse voor meer dan 90% bestaat uit Amerikaanse bronnen. De auteurs slagen er zelfs in om de Cochrane Review over dit onderwerp niet te citeren op 95 referenties, waarvan veertien van de tweede auteur (4) .Voor de kwaliteit van guidelines wordt gewezen op het feit dat een strenge methode belangrijk is (hier gerealiseerd), maar dat de volledigheid van de bronnen waarschijnlijk nog belangrijker is (5-7) .

Bacteriologisch effect

Cefalosporines lijken in deze vooral Amerikaanse trials, bacteriologisch sterker dan penicilline, maar dit is niet klinisch relevant.

In de bespreking poneren de auteurs dat "penicilline slechts weinig effectief is in het uitroeien van GABHS-dragers." Dit wordt gestaafd door vier Amerikaanse referenties waarvan drie dateren uit de jaren ’80 (8-11) .

Onmiddellijk daarna volgt: "het klinisch belang hiervan is echter niet zo groot, omdat dragers gewoonlijk minder besmettelijk zijn voor anderen en niet nadelig beïnvloed worden door de GABHS." Reeds in de tachtiger jaren was men het eens dat het ‘bacteriologisch falen’ geen klinische betekenis had. Dat was ook de reden waarom men na een penicillinekuur in principe geen kweek meer verrichtte. Ook ging men ervan uit dat ‘GABHS-dragers’ niet besmettelijk waren. Deze discussie werd reeds in de jaren ’80 gevoerd en afgesloten (12,13) .Dit beleid werd ook overgenomen door de drie grootste gezaghebbende verenigingen in de Verenigde Staten en daarbuiten: de ‘American Heart Association’, de ‘A merican Academy of Pediatrics’ en de WHO (14-16) .

Daarbij komt dan nog dat 26 van de 35 trials uitgevoerd zijn in de Verenigde Staten. Geen enkele van de andere is gebeurd in België en omringende landen. In de enige RCT in België werd vastgesteld dat na een penicillinekuur op dag 20 nog 17,9% GABHS-positieven overbleven, versus 63,3% in de placebogroep (17) .

Ook in de meest recente RCT in Nederland bij kinderen was er nog een ‘bacteriologisch falen’ van 32% na een kuur van zeven dagen, en 65% na een kuur van drie dagen (18) . In een andere Nederlandse studie slechts 4% (19) .Voor zover bekend werden geen vergelijkende studies tussen cefalosporines en penicilline verricht in België of Nederland. In voorliggende studie werd in de zes dubbelblinde studies ‘bacteriologisch falen’ vastgesteld bij respectievelijk (7,13-15,19) en 33%, hetgeen dus vergelijkbaar is met de Belgische situatie. De geïncludeerde studies moesten een kuur van tien dagen onderzoeken (derde inclusiecriterium). De huidige guidelines raden een kuur van zeven dagen aan (1,2) .

Klinische genezing: is er een significant verschil?

Voor de 35 studies is de gepoolde OR voor de klinische genezing 2,33 (95% BI 1,84-2,97) in het voordeel van de cefalosporines. Wanneer enkel de tien trials met voldoende kwaliteit ( JADAD-score) worden geanalyseerd, daalt dit spectaculair (p<0,09). Wanneer alleen de zes dubbelblinde trials worden geanalyseerd (1 432 patiënten), wordt er geen verschil meer vastgesteld tussen de cefalosporines en penicilline (p=0,5).

Hier gebeurt iets merkwaardigs. Voor het bacteriologische effect was er weinig verschil als men enkel de studies met hoge JADAD-score of enkel de RCT’s in beschouwing nam: de significantie bleef boven de p<0,001. Voor het klinische effect ziet men het omgekeerde: het effect verdwijnt als sneeuw voor de zon indien men enkel de studies met hoge JADAD-score en/of enkel de dubbelblinde RCT’s in rekening brengt. Dit is niet verrassend. De betrouwbaarheid van niet-dubbelblinde studies is veel geringer, omdat de subjectiviteit van de onderzoeker een belangrijke rol kan spelen. Enkele studies zijn gepubliceerd als supplement. Van geen enkele publicatie wordt (in deze meta-analyse) het ‘conflict of interest’ aangegeven. Van de 35 studies wordt aangegeven dat er slechts acht de klinische symptomen vermelden: bij de 27 andere staat ‘no details’. Ten slotte: van de zes dubbelblinde studies wordt slechts bij twee studies aangegeven dat er klinische symptomen worden vermeld (525 en 192 patiënten). Merk op dat sommige studies een hoge kwaliteitsscore krijgen (4 of 5) en toch geen klinische symptomen vermelden. In de JADAD-score is dit geen voorwaarde, maar het is wel één van de twee eindpunten die deze studie zich tot doel stelt.

In de eindbespreking komen de auteurs tot de kern van de zaak: "onoordeelkundig gebruik van antibiotica wordt een toenemend probleem." Ze geven toe dat penicilline veel goedkoper is, een smal spectrum bezit en de eerste keus is in alle guidelines. Cefalosporines zouden een beter bacteriologisch en klinisch effect hebben (quod non) en zouden dus ook een eerstekeusantibioticum moeten worden. Zij geven zelf toe dat ze veel duurder zijn en dat niet bekend is wat het gevolg zal zijn op de resistentie (breed spectrum). Deze discussie is achterhaald na kritische analyse van deze meta-analyse.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze meta-analyse komt tot het besluit dat voor kinderen met een streptokokkentonsillofaryngitis cefalosporines bacteriologisch én klinisch beter scoren dan penicilline-V. Na kritische analyse waarbij de resultaten van dubbelblinde studies de doorslag geven, blijkt het bacteriologische effect gehandhaafd. Maar er is geen klinische meerwaarde van de cefalosporines. De besluiten van deze studie veranderen niets aan de aanbeveling ‘Acute keelpijn’. Indien men beslist om een antibioticum te geven, blijft penicillineV een eerste keus (1) .

De redactie

1. Dagnelie C, Zwart S, Balder F, et al. NHG-Standaard Acute keelpijn. Huisarts Wet 1999;42:271-8.
2. De Meyere M, Matthys J. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Acute keelpijn. Huisarts Nu 1999;28:193-210.
3. De Swaef A. Gebruik en kosten van antibiotica in België. In ‘Doelmatig gebruik van antibiotica’. Tekst van experten - deel 2. Consensusvergadering, RIZIV, 17 oktober, 2000.
4. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004, Chichester, UK, John Wiley and Sons, Ltd..
5. Silagy C, Stead L, Lancaster T. Use of systematic reviews in clinical practice guidelines: case study of smoking cessation. BMJ 2001;323:833-6.
6. Shaneyfelt TM, Mayo-Smith MF, Rothwangl J. Are guidelines following guidelines: the methodological quality of clinical practice guidelines in the peer-reviewed medical literature. JAMA 1999;281:1900-5.
7. Gastanaduy AS, Kaplan EL, Huwe BB, McKay C, Wannamaker LW.Failure of penicillin to eradicate group A streptococci during an outbreak of pharyngitis. Lancet 1980;2;498-502.
8. Kaplan EL, Gastanaduy AS, Huwe BB. The role of the carrier in treatment failures after antibiotic therapy for group A strepto-cocci in the upper respiratory tract. J Lab Clin Med 1981;98:326- 35.
9. Tanz RR, Shulman ST, Barthel MJ, et al. Penicillin plus rifampin eradicates pharyngeal carriage of group A streptococci. J Pediatr 1985;106:876-80.
10. Gerber MA. Treatment failures and carriers: perception or problems? Pediatr Infect Dis J 1994;13:576-9.
11. Gerber MA, Markowitz M. Management of streptococcal pharyngitis reconsidered. Pediatr Infect Dis J 1985;4:518-26.
12. Kaplan EL. The group A streptococcal upper respiratory tract carrier state: an enigma. J Pediatr 1980;97:337-45.
13. Mc Cracken GH. Diagnosis and management of children with streptococcal pharyngitis. Ped Infect Dis J 1986;5:754-9.
14. Dajani A, Taubert K, Ferrieri P, Peter G, Shulman S. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: a statement for health professionals. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the American Heart Association. Pediatrics 1995;96:758-64.
15. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Red Book; Report of the Committee on Infectious Diseases. 25th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2000.
16. World Health Organization. Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease. Report of a WHO Study Group. Technical Report Series No. 764. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1988.
17. De Meyere M, Mervielde I, Verschraegen G, Bogaert M. Effect of penicillin on the clinical course of streptococcal pharyngitis in general practice. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:581-5.
18. Zwart S, Rovers M, de Melker RA. Penicillin for acute throat in children: randomised double blind trial. BMJ 2003;327:1324-7.
19. Dagnelie CF, Van der Graaf Y, De Melker RA, et al. Do patients with sore throat benefit from penicillin? A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial with penicillin V in general practice. Br J Gen Pract 1996;46:589-93.