Samenvatting

Achtergrond

Verschillende RCT’s en cohortstudies toonden aan dat behandeling met alendronaat gedurende zeven jaar het risico van wervelfracturen en andere fracturen bij vrouwen met osteoporose vermindert (1-4).

Bestudeerde populatie

In de twee originele RCT’s werden in totaal 994 postmenopauzale vrouwen geïncludeerd met osteoporose op basis van een T-score geeft aan hoeveel standaard deviaties een waarde afwijkt van het gemiddelde in een gezonde populatie. De T-score van de botdichtheid bijvoorbeeld is de botdichtheid uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat deze afwijkt van de gemiddelde piekbotmassa die op jongvolwassen leeftijd wordt bereikt. Voor mannen en vrouwen gelden verschillende piekbotmassa’s. Bij ouderen is de T-score meestal een negatief getal dat negatiever wordt naarmate men ouder wordt.">T-score ≤-2,5 bij botdensitometrie van de lumbale wervelzuil. De vrouwen waren gemiddeld 63 jaar (SD 7,0) oud en waren reeds zestien jaar (SD 8,2) in de menopauze. Exclusiecriteria waren: osteoporose veroorzaakt door glucocorticoïden, ziekte van Paget, vitamine D-deficiëntie, hyperparathyreoïdie, maagulcera, gestoorde lever- en/of nierfunctie, abnormaliteiten van de lumbale wervelzuil, voorgeschiedenis van heupfractuur, behandeling met bisfosfonaten, oestrogenen en progestagenen, calcitonine, fluoride of anabole steroïden (3).

Onderzoeksopzet

Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter studies die liepen over een periode van drie jaar werden tot tien jaar verlengd. De groepen die gedurende drie jaar 5 en 10 mg alendronaat toegediend kregen, zetten dezelfde therapie verder (n=78 en n=86). De groep die initieel 20 mg alendronaat nam, schakelde na twee jaar over naar 5 mg en nam van jaar zes tot en met jaar tien placebo (n=83). De originele placebogroep (n=397) werd vanaf jaar zes niet meer opgevolgd.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de verandering in botdensiteit van de lumbale wervelzuil, gemeten met een ‘dual-energy x-ray absorbtiometry’ met geblindeerde interpretatie. Analyse van dit eindpunt gebeurde volgens intention-to-treat. Secundaire uitkomstmaten waren: veranderingen in botdensiteit van de femurhals, trochanter, totale proximale femur, totale lichaam en voorarmen en verandering in biochemische markers voor botresorptie en botopbouw. Morfometrisch gedetecteerde wervelfracturen en lichaamslengte werden als veiligheidsparameters vergeleken tussen de groepen.

Resultaten

In de groep die 5 mg alendronaat bleef nemen en in de groep die een behandeling met 20 mg alendronaat na zes jaar staakte, zag men na tien jaar een gemiddelde toename in botdensiteit van de lumbale wervelzuil met 9,3% (95% BI 7,5 tot 11,2). In de groep die gedurende tien jaar 10 mg alendronaat innam zag men een toename van 13,7% (95% BI 12,0 tot 15,5) ter hoogte van de lumbale wervelzuil. Tussen jaar zes en tien was de botdensiteit in femurhals, totale heup en voorarmen niet significant gewijzigd in de 5 mg en 10 mg groep, maar deze daalde significant in de groep die de behandeling onderbrak. De biochemische parameters bleven in deze periode ongewijzigd in de 5 mg en 10 mg groep. De fractuurincidentie van jaar zes tot tien was niet verschillend tussen de drie groepen. Veiligheidsparameters waren van jaar acht tot tien niet verschillend tussen de groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de therapeutische effecten en de veiligheid van alendronaat na tien jaar toediening behouden blijven. Het stopzetten van de behandeling na vijf jaar geeft een langzame afname van het effect op de botdensiteit.

Financiering

Merck Research Laboratories

Belangenvermenging

Alle auteurs hebben financiële banden met farmaceutische firma’s, waaronder Merck Research Laboratories.

Bespreking

Bedenkingen bij de methodologie

Fracturen bij postmenopauzale vrouwen treden meestal op ten gevolge van een trauma. Het risico bedraagt ongeveer 20% voor een wervelfractuur, 15% voor een polsfractuur en 18% voor een heupfractuur. Bij 50% van de 80-plussers is de T-score kleiner dan -2,5. Twee derde van de wervelfracturen verloopt asymptomatisch (5,6). Alendronaat is het eerste geneesmiddel waarvan een statistisch significant effect kon worden aangetoond op de reductie van fracturen bij vrouwen na de menopauze (6) en bij langdurig gebruik van corticosteroïden na drie jaar behandeling (7). Deze primaire preventiestudie, die een extensie is van vorige studies met alendronaat (1-4), wil vooral aantonen dat het relatief veilig is om alendronaat 5 of 10 mg per dag in te nemen gedurende tien jaar. Er ontbreekt een echte controlegroep – de gebruikte controlegroep heeft eerst twee jaar alendronaat in hoge dosis (20 mg) toegediend gekregen, gevolgd door gedurende drie jaar 5 mg. Het verlies aan deelnemers in de follow-up is groot: in deze studie werden slechts gegevens van gemiddeld 51% van de oorspronkelijke onderzoeksgroep gebruikt. Dit maakt het moeilijk om juiste uitspraken te doen over het nut van alendronaattoediening gedurende tien jaar. Bovendien werd enkel de botdensiteit als belangrijkste inclusiecriterium en uitkomstmaat gebruikt en hiervan is geweten dat dit niet de enige factor is die een fractuurrisico bepaalt. De combinatie van verschillende risicofactoren zoals leeftijd, gewicht, roken, beperkte lichaamsbeweging, atraumatische fracturen en een heupfractuur bij de moeder geven een betere voorspelling van fracturen dan botdensiteit alleen (5). De fractuurincidentie (al of niet traumatisch, al of niet klinisch symptomatisch) werd niet uniform opgevolgd in deze studie. Hierdoor is er geen harde uitkomstmeting om de klinische relevantie van een behandeling gedurende tien jaar met alendronaat aan te tonen en kan er evenmin met zekerheid iets gezegd worden over de veiligheid.

Waarde van uitkomst botdensiteit

Opvallend is ook dat de controlegroep – gestopt met alendronaat van jaar zes tot jaar tien – even goede resultaten toont op de toename van de botdensiteit als de 5 mg alendronaatgroep. Er is slechts een trage afname van botdensiteit na stopzetting van alendronaat. Het klinische belang hiervan is onduidelijk. Verder onderzoek moet bepalen hoe lang een behandeling met alendronaat moet duren om een optimaal kosten-batenprofiel op te leveren. De NHG-Standaard (8) en de NICE guidance (9) over osteoporose geven allebei aan dat een botdensiteitsmeting alleen moet gebeuren bij vrouwen met een osteoporotische fractuur of bij langdurige corticosteroïdgebruikers. Alendronaat kan dan gegeven worden aan patiënten jonger dan 70 jaar, met een T-score lager dan -2,5 of aan patiënten ouder dan 70 met een Z-score geeft aan hoeveel standaarddeviaties de gevonden waarde afwijkt van de gemiddelde waarde van de eigen leeftijdsgroep. Deze term wordt o.a. gebruikt bij weergave van continue variabelen zoals lengte, gewicht, maar ook botdensiteit.">Z-score lager dan -0,1 en dit slechts gedurende drie jaar.

Besluit

Deze analyse van twee voortgezette studies besluit dat alendronaat continu gegeven gedurende tien jaar aan postmenopauzale vrouwen met osteoporose (T-score <-2,5) goed verdragen wordt. Door het ontbreken van harde eindpunten in deze studies is de fractuurincidentie niet juist in te schatten en de klinische meerwaarde van een langdurige behandeling (>5 jaar) onduidelijk. Valpreventie blijft de belangrijkste preventieve maatregel bij osteoporose.

1. Tucci JR, Tonino RP, Emkey RD, et al. Effect of three years of oral alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis. Am J Med 1996;101:488-501.
2. Devogelaer JP, Broll H, Correa-Rotter R, et al. Oral alendronate induces progressive increases in bone mass of the spine, hip, and total body over 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1996;18:141-50.
3. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995;333:1437-43.
4. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R, et al. Skeletal benefits of alendronate: 7-year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3109-15.
5. Vermeire E. Fractuurpreventie: de kracht van evidentie of de impact van optimisme? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(2):88-93.
6. Bruyere O, Edwards J, Reginster JY. Fracture prevention in postmenopausal women. Clin Evid 2004;11:1450-67.
7. Homik JE, Cranney A, Shea B, et al. Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis. (Cochrane Review). In: The Cochrane Database of Systematic Reviews, 1999, Issue 1.
8. Elders P, Van Keimpema JC, Petri H, et al. NHG Standaard Osteoporose. Huisarts Wet 1999;42:115-28.
9. Appraisal Consultation Document: Technologies for the prevention and treatment of osteoporosis and the prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. National Institute for Clinical Excellence 2003.