Samenvatting

Achtergrond

Hypertensie blijft onderbehandeld in de westerse wereld, ook in België, en antihypertensieve behandelingen zouden dus intensiever moeten. Maar welke middelen aan welke dosis en in welke combinatie het best worden gebruikt, blijft nog steeds een open vraag.

Methode

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in Medline, de Cochrane Library en het Web of Science.

Geselecteerde bronnen

In de meta-analyse includeerde men 354 placebogecontroleerde RCT’s die de verandering in bloeddruk onderzochten met gestandaardiseerde dosissen van thiaziden, ß-blokkers,ACE-inhibitoren, angiotensine- II-receptorantagonisten en calciumantagonisten.

Bestudeerde populatie

In totaal ontvingen 39 879 patiënten een actieve behandeling en 15 817 patiënten kregen een placebo toegediend.Zij waren tussen 43 en 68 jaar oud en werden gedurende twee tot twaalf weken opgevolgd. De diastolische bloeddruk bij aanvang van de studies lag tussen 87 en 106 mm Hg. Patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis waren uitgesloten.

Uitkomstmeting

Men berekende de gemiddelde gepoolde bloeddrukdaling (ten opzichte van placebo) en de prevalentie van ongewenste effecten volgens de gebruikte dosis als veelvoud van de standaarddosis.

Resultaten

De vijf klassen van antihypertensiva veroorzaakten een gelijkaardige bloeddrukdaling.De gemiddelde reductie over 24 uur bedroeg 9,1 mm Hg (95% BI 8,8 tot 9,3) voor de systolische en 5,5 mm Hg (95% BI 5,4 tot 5,7) voor de diastolische bloeddruk met een standaarddosis versus 7,1 mm Hg (95% BI 6,8 tot 7,5) systolisch en 4,4 mm Hg (95% BI 4,2 tot 4,6) diastolisch met de helft van de standaarddosis.De mate van bloeddrukdaling was afhankelijk van de bloeddruk bij aanvang van de studie.Voor elke 10 mm Hg toename van de bloeddruk bij aanvang was de daling door antihypertensiva systolisch gemiddeld 1 mm Hg en diastolisch 1,1 mm Hg groter. Uit vijftig RCT’s die het effect van combinaties van antihypertensiva onderzochten, blijkt de som van de bloeddrukdalingen van twee antihypertensiva uit een verschillende klasse ongeveer gelijk te zijn aan de bloeddrukdaling door een vaste combinatie van beide medicamenten.

De ongewenste effecten van thiaziden, ß-blokkers en calciumantagonisten waren duidelijk dosisafhankelijk. Bij een halvering van de standaarddosis verminderde de prevalentie van 10% naar 2% voor thiaziden (p<0,001), van 7,5% naar 5,5% voor ß-blokkers (p=0,04) en van 8,3% naar 1,6% voor calciumantagonisten (p<0,001). Hoest was vrijwel het enige ongewenste effect bij gebruik van ACE-inhibitoren (4%) en dit was niet dosisafhankelijk. De angiotensine-IIreceptorantagonisten veroorzaakten niet significant meer ongewenste effecten dan placebo. Met de halve standaarddosis van thiaziden was de daling in kaliumconcentratie te gering om het risico van ritmestoornissen te doen toenemen. Door stijging van het urinezuur nam het aantal jichtaanvallen toe met minder dan 1 per 1 000 patiënten per jaar.De prevalentie van ongewenste effecten bij combinatietherapie (7,5%; 95% BI 5,8 tot 9,3) was significant lager (p=0,03) dan de som van de afzonderlijk toegediende antihypertensiva (2 maal 5,2%; 95% BI 3,6 tot 6,6).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat combinatietherapie van laaggedoseerde antihypertensiva de werkzaamheid verhoogt en gepaard gaat met minder ongewenste effecten.

Financiering

Geen aangegeven

Belangenvermenging

Twee auteurs van dit artikel hebben een patent ondertekend voor een (niet nader genoemd) nieuw combinatiepreparaat dat gelijktijdig vier cardiovasculaire risicofactoren zou reduceren.

Bespreking

Richtlijn loopt voor op de ‘evidence’

Bij patiënten met meer dan 20% kans op een cardiovasculaire gebeurtenis binnen de tien jaar kan de streefwaarde van de bloeddruk enkel worden bereikt door middel van een rigoureuze combinatietherapie van antihypertensieve medicatie. Dit is reeds bekend sinds het begin van het ‘antihypertensieve tijdperk’ (1) en dit is herhaaldelijk bevestigd.Het is ook al langer bekend dat laaggedoseerde combinatiepreparaten effectief zijn en ook vaak door de huisarts worden gebruikt (2).De meest recente Europese richtlijnen over de behandeling van hypertensie gaan echter nog een stap verder en suggereren om een antihypertensieve behandeling te starten met laaggedoseerde combinatiepreparaten: "it appears reasonable to initiate therapy either with a low dose of a single agent or with a low dose combination of two agents" (3).Wat hierbij opvalt, is het volledig ontbreken van een verwijzing naar de literatuur, hetgeen merkwaardig is voor een publicatie waarvan men een hoog niveau van evidentie mag verwachten. Anderzijds was het onmogelijk om dit te onderbouwen,vermits de hier besproken studie de eerste degelijke meta-analyse is over de werkzaamheid van laaggedoseerde antihypertensiva in mono- en in combinatietherapie.Deze werd vrijwel tegelijk met de richtlijn (juni 2003) gepubliceerd. Alleen daarom al is dit dus een bijzonder waardevolle publicatie.

Voordelen en beperkingen van de meta-analyse

Deze meta-analyse includeert alleen placebogecontroleerde studies, die om ethische redenen nu niet meer worden uitgevoerd. Maar dit voordeel is tevens een beperking: de meeste publicaties dateren immers van vóór 2001. Op de website zijn details van de geïncludeerde studies te raadplegen (4), maar (essentiële) gegevens over de beoordeling van heterogeniteit ontbreken. Wel is duidelijk dat er veel kleine (n=20) interventiestudies opgenomen zijn en dat de mediane behandelingsduur slechts vier weken (van twee tot twaalf weken maximaal) bedraagt! Anderzijds omvat de bestudeerde populatie enkel niet-gecompliceerde hypertensiepatiënten, een uitgesproken eerstelijnspopulatie dus. Dat deze meta-analyse het effect op intermediaire eindpunten bestudeert, namelijk daling van de bloeddruk (en het optreden van ongewenste effecten),zou op het eerste gezicht een andere beperking kunnen betekenen. Maar omdat het herhaaldelijk en overduidelijk is bewezen dat daling van de bloeddruk bij hypertensiepatiënten rechtstreeks en onafhankelijk gecorreleerd is met een significante verbetering van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit (5), is dit niet echt een probleem. Om al deze redenen zijn de resultaten van deze meta-analyse toch boeiend.

Voordeel van lage dosis

Het is belangrijk om te weten wat men bedoelt met een ‘standaarddosis’ van een antihypertensief medicament. Wij citeren er enkele: chloortalidon 25 mg, indapamide 2,5 mg, atenolol 50 mg, propranolol 160 mg, captopril 50 mg en felodipine 5 mg. Als men spreekt van ‘low dose’bedoelt men minstens de helft van deze standaarddosissen. Voor chloortalidon inderdaad slechts 12,5 mg,voor atenolol 25 mg enzovoort.Het is opmerkelijk dat de daling van de bloeddruk die met deze lage dosissen wordt bereikt slechts 20% lager is dan de bloeddrukdaling met de standaarddosis. Deze belangrijke bloeddrukdaling gaat gepaard met een aanzienlijke winst met betrekking tot het optreden van ongewenste effecten, tenminste in geval van thiaziden en calciumantagonisten. De ongewenste effecten van de andere categorieën van antihypertensiva zijn minder dosisafhankelijk.

Voordeel van combinatie?

Deze meta-analyse leert ons ook om het verschil in te schatten tussen het bloeddrukverlagende effect van een vaste combinatie versus de som van de werkzaamheid van twee laaggedoseerde antihypertensiva apart.Wanneer de resultaten op twee verschillende manieren grafisch worden weergegeven,zien we een lijn die praktisch gelijk is aan de identiteitslijn; er is dus bijna geen verschil. Het verschil bedraagt gemiddeld slechts -0,5 mm Hg (95% BI -1,4 tot 0,4) voor het effect op de systolische bloeddruk en -0,1 mm Hg (95% BI -1,0 tot 0,8) voor het diastolische effect. Met andere woorden: er is geen significante meerwaarde op de bloeddrukdaling van een vast combinatiepreparaat ten opzichte van de som van beide antihypertensiva afzonderlijk. Ondanks de methodologische bezwaren draagt deze meta-analyse argumenten aan voor het beleid door de huisarts bij een patiënt met lichte tot matige ongecompliceerde hypertensie, zoals dit wordt voorgesteld in de Belgische richtlijn. "De behandeling start met een lage dosis (van een thiazide of een ß-blokker) (…). Bij onvoldoende bloeddrukcontrole wordt de dosis voorzichtig opgedreven, of om nevenwerkingen te vermijden, is het dikwijls nog beter om snel een kleine dosis van een tweede product te associëren. Eventueel kan dan een combinatiepreparaat worden gebruikt." (6)

Aanbeveling voor de praktijk

Deze meta-analyse toont aan dat bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie, laaggedoseerde antihypertensiva een belangrijke daling van de bloeddruk kunnen geven met een reductie van het aantal ongewenste effecten. Antihypertensiva in een vaste combinatie hebben geen meerwaarde ten opzichte van elk van beide producten afzonderlijk. Bij het behandelen van een patiënt met ongecompliceerde essentiële hypertensie start de huisarts het best met een lage dosis van een eerstelijnsantihypertensivum (thiazide of ß-blokker). Bij onvoldoende respons wordt een ander antihypertensivum in lage dosis toegevoegd.

De redactie

1. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA 1967;202:1028-34.
2. Chrysant SG. Fixed low-dose drug combination for the treatment of hypertension. Arch Fam Med 1998;7:370-6.
3. European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.
4. www.smd.qmul.ac.uk/wolfson/bpchol
5. Staessen JA,Wang JG,Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003.J Hypertens 2003;21:1055-76.
6. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.