Samenvatting

Achtergrond

Artrose is de meest voorkomende gewrichtsaandoening bij ouderen en is voor hen de meest frequente oorzaak van activiteitsbeperking. Net zoals paracetamol zijn voor deze indicatie orale NSAID’s effectief. Orale NSAID’s brengen echter een belangrijk risico met zich mee van ongewenste effecten (gastro-intestinale of andere), vooral in deze leeftijdsklasse. Het lokaal aanbrengen van NSAID’s zou dus te verkiezen zijn. Maar is dit effectief en veilig? Een eerdere systematische review kwam tot het besluit dat dit op korte termijn effectief is in de behandeling van chronische pijnen met inbegrip van artrose en tendinitis (1). Een effect op artrose na de onderzochte periode van twee weken was nog niet duidelijk.

Methode

Geraadpleegde bronnen

De auteurs raadpleegden de gegevensbanken van Medline, Embase, Scientific Citation Index, CINAHL,de Cochrane Library en tevens de verslagen van recente internationale congressen in de periode 1966 tot oktober 2003.

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, gecontroleerde studies, die lokale NSAID’s vergelijken met een placebo of een oraal NSAID uitsluitend voor de behandeling van artrose (exclusie van reumatoïde artritis, chirurgie en trauma) werden geselecteerd. De partiële gegevens van enkele studies die het effect op verschillende aandoeningen evalueerden,werden toch geïncludeerd indien zij een identificeerbare subgroep hadden van personen die lijden aan artrose. Er waren geen taalrestricties. Dertien studies werden geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

De studies includeerden personen met klinisch of radiologisch bewezen artrose. De diagnostische criteria werden gevalideerd door twee reumatologen, die auteur waren van de meta-analyse. De totale populatie telde 1 983 patiënten (van gemiddeld 61 tot 67 jaar).

Uitkomstmeting

De uitkomstmaten waren reductie van de pijn (globaal of bij rust), verandering van functionele aspecten en stramheid en globale klinische respons (percentage patiënten die een uitstekende of meer dan 50%-reductie van de pijn of een verbetering van de symptomen rapporteerden). Er werd een sensitiviteitsanalyse uitgevoerd. Het totale aantal ongewenste effecten en het aandeel daarvan dat aanleiding gaf tot staken van de behandeling, werden vermeld.

Resultaten

Naargelang van de studie staakte 1 tot 23% de studie voortijdig. De lokale NSAID’s waren effectiever dan placebo voor verlichting van artrosegebonden pijn, verbetering van functionele aspecten en stramheid, maar alleen tijdens de eerste twee weken van de behandeling (zie tabel). Een gunstige globale klinische respons werd vastgesteld na een week, maar niet na vier weken. De lokale NSAID’s bleken minder effectief dan de orale NSAID’s (zie tabel). Ze veroorzaakten niet meer ongewenste effecten dan placebo, maar wel meer ongewenste lokale effecten in vergelijking met orale NSAID’s (huiduitslag, jeuk, branderig gevoel): incidentie in de blootgestelde groep gedeeld door de incidentie in de niet-blootgestelde groep. De rate ratio is vergelijkbaar met het relatieve risico. De rate ratio heeft echter, in tegenstelling tot het relatieve risico, het aantal patiëntjaren of persoonjaren van observatie als eenheid.">rate ratio van 5,29 (95% BI 1,14 tot 24,51).

Tabel: (Gepoolde) effectgrootte van lokale NSAID’s (95% BI) versus placebo en versus orale NSAID’s (95% BI); uitkomsten na vier weken behandeling.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat RCT’s met een follow-up van vier weken aantonen dat lokale NSAID’s effectief zijn in een vermindering van artrosepijn. Echter na twee weken was er geen verbetering ten opzichte van placebo.Geen enkele studie onderbouwt een effect van gebruik over langere termijn.

Financiering

UK Arthritis Research Campaign

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Methodologische beperkingen

Deze meta-analyse heeft een goede methodologische kwaliteit. De auteurs onderzochten de heterogeniteit tussen de studies en hielden daar door gebruik van het random effects modelrekening mee. Zij weerden nauwgezet dubbelpublicaties (frequent) en maakten tevens een publicatiebias op te sporen bij het uitvoeren van een meta-analyse. Hiertoe wordt voor elke studie het gevonden effect uitgezet tegen het aantal onderzochte personen (steekproefgrootte). De verdeling van de punten in deze grafiek dient een trechtervorm te vertonen (E: funnel), waarbij de spreiding groter wordt naarmate de steekproefgrootte afneemt. Een asymmetrie in de vorm van de trechter duidt erop dat studies ontbreken (bijvoorbeeld omdat deze niet zijn gepubliceerd of door de zoekstrategie niet zijn opgespoord). In een 'funnel plot' volgens de methode van Begg wordt voor elke studie het gevonden effect uitgezet tegen de standaard fout (standard error) van het gestandaardiseerde gemiddelde verschil.">funnel plot (die in het artikel is gepubliceerd, hetgeen tamelijk uitzonderlijk is) om een publicatiebias te onderzoeken.Deze toonde een duidelijke asymmetrie in de elf studies die lokale NSAID’s vergelijken met placebo, in het voordeel van de studies met een positief resultaat. Volgens de sensitiviteitsanalyse was er een verschil in effectiviteit naargelang van het gebruikte lokale NSAID. Het is dus moeilijk om het vastgestelde effect (op korte termijn) te extrapoleren naar alle NSAID’s. Omwille van deze twee redenen moeten we de gunstige resultaten van deze meta-analyse met grote voorzichtigheid interpreteren. Er was ook geen enkele vergelijking met paracetamol, de referentiebehandeling voor artrose.

Andere studies

Een eerdere meta-analyse (1) onderzocht bij patiënten met chronische aandoeningen (artrose en tendinitis) het effect van lokale NSAID’s op korte termijn (twee weken) in vergelijking met placebo, of met een lokaal NSAID, of met een oraal NSAID. De uitkomstmaat was voornamelijk zelfevaluatie van de patiënt (uitstekend, goed). Lokale NSAID’s zouden significant beter scoren in vergelijking met placebo in zeven van de twaalf studies (1 097 patiënten). Er werd echter geen onderscheid gemaakt tussen studies over tendinitis en over artrose. Door het geringe aantal studies was het evenmin mogelijk om een vergelijking te maken tussen de verschillende lokale NSAID’s voor chronische aandoeningen.

Een systematische review evalueerde het effect van lokale inwrijfmiddelen die salicylaten bevatten (2). Men stelde ongeveer 50% reductie in pijn vast bij onder andere 429 patiënten met chronische pijn (artritis, musculoskeletale problemen). Het ging dus niet over een populatie met specifiek artrosepatiënten. Bij patiënten met chronische pijn vond men een respons van gemiddeld 54% (uitval van 35 tot 80% naargelang de studie) voor de salicylaten, versus 36% (uitval van 20 tot 53%) voor placebo.

Een andere systematische review onderzocht het effect van lokaal toegediend capsaïcine in de behandeling van chronische pijn (neuropatisch of musculoskeletaal) (3). Uit drie studies bleek dat bij 368 patiënten met musculoskeletale aandoeningen en chronische pijn, capsaïcine of een gipsspalk versus placebo een betere respons gaf (reductie van de pijn van ongeveer 50%): RR 1,5 (95% BI 1,1 tot 2,6).Men rapporteerde echter geen resultaten met enkel capsaïcine, noch voor alleen artrosepatiënten. In Clinical Evidence (4) vermeldt men de meta-analyse van Moore 1 en een RCT die kopersalicylaat vergelijkt met placebo en geen enkel verschil tussen de twee aantoont. Een literatuuroverzicht van 1999 (5) concludeert dat er geen harde evidentie is voor de effectiviteit van NSAID’s in de behandeling van chronische artrotische pijn en dat vergelijkingen met paracetamol ontbreken. Clinical Evidence besluit dat deze behandeling dus niet gerechtvaardigd is.

Ongewenste effecten

Alhoewel men in deze meta-analyse geen verschil zag in het optreden van ongewenste effecten tussen lokale NSAID’s en placebo, werden er toch ten opzichte van orale NSAID’s meer gerapporteerd. Let wel dat lokale NSAID’s ernstige systemische ongewenste effecten kunnen uitlokken, zelfs al lijken deze zeer zeldzaam: dermatosen die zich ontwikkelen op een afstand van de applicatiezone, astma, gastro-intestinale bloeding, acute nierinsufficiëntie door een immuno-allergisch mechanisme of verergering van een chronische nierinsufficiëntie (6).

Besluit

Deze meta-analyse stelt vast dat lokale NSAID’s vergeleken met placebo werkzaam zijn in de behandeling van artrosegerelateerde symptomen gedurende de eerste twee weken van de behandeling, maar niet meer na vier weken. Er was geen enkel verschil in effect in vergelijking met orale NSAID’s. Door een duidelijke oververtegenwoordiging van studies met een positief effect (publicatiebias) kan deze conclusie in twijfel worden getrokken. Ongewenste effecten, zowel lokaal als systemisch, zijn ook voor lokale NSAID’s beschreven.

1. Moore R,Tramer M, Carroll D, et al. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal antiinflammatory drugs. BMJ 1998;316:333-4.
2. Mason L, Moore R, Edwards J, et al. Systematic review of efficacy of topical rubefacients containing salicylates for the treatment of acute and chronic pain. BMJ 2004; 328:995-8.
3. Mason L, Moore A, Derry S, et al. Systematic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain. BMJ 2004;328:991-5.
4. Gøtzsche P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Evid 2004;12:1702-10.
5. Topical NSAIDS for joint disease. Drug Ther Bul 1999;37:87-8.
6. Insuffisance rénale due aux AINS topiques. Rev Prescr 2001;21:676.