Samenvatting

Achtergrond

CVA is de derde meest frequente doodsoorzaak in de geïndustrialiseerde landen met een mortaliteit die wordt geschat op 11,6 per duizend bij mannen en 11,48 per duizend bij vrouwen, voornamelijk bij personen ouder dan 70 jaar. In 30 tot 50% van de gevallen is het CVA te wijten aan een atherosclerotische stenose van de cervico-cerebrale arteriën (1). Personen met een stenose van de a. carotis interna hebben een sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van een CVA (door occlusie van een grote arterie of endocraniële embolie). Dit risico neemt toe met de graad van stenose. Bij een asymptomatische stenose is het risico minder uitgesproken dan wanneer deze symptomatisch is (recent, in de afgelopen zes maanden, neurologische symptomen van CVA, TIA of retina-ischemie) (2). Bij carotisstenose is een carotisendarterectomie één van de mogelijke behandelingen om neurologische accidenten te vermijden. Op basis van een eerder uitgevoerde meta-analyse (3,4) besloot men dat er slechts een gering voordeel is bij patiënten met een asymptomatische stenose, zodat deze interventie niet bij elke stenosepatiënt moet worden toegepast. Een nieuwe studie met voldoende statistische power is daarom wenselijk.

Bestudeerde populatie

Deze studie includeerde 3 120 patiënten jonger dan 75 jaar (29% jonger dan 65 jaar, 50% tussen 65 en 74 jaar en 21% ouder dan 74 jaar), die werden gerekruteerd op interne en chirurgische diensten. Zij hadden een carotisstenose van ten minste 60% op echo- Doppleronderzoek, uni- of bilateraal, waarbij noch een CVA, noch een TIA, noch een significant ander neurologisch symptoom in de voorafgaande zes maanden was voorgekomen, en zonder dat arts of patiënt aandrong tot onmiddellijke operatie (endarterectomie). De exclusiecriteria waren onder andere een endarterectomie in de voorgeschiedenis, een cardiale bron van embolieën en een coronaire stenose.

Onderzoeksopzet

De carotisstenose werd tijdens randomisatie vastgesteld met bilaterale echo-Doppler en was gebaseerd op afname van de diameter van het arteriële lumen. De randomisatie hield onder andere rekening met arteriële hypertensie, diabetes, contralaterale symptomen en ipsilaterale symptomen sinds meer dan zes maanden. De patiënten werden verdeeld in een groep die onmiddellijk een endarterectomie onderging (n=1 560) en een groep bij wie endarterectomie werd uitgesteld en pas werd uitgevoerd bij het optreden van een symptoom of bij een andere indicatie voor operatief ingrijpen (n=1 560). De patiënten werden peri-operatief opgevolgd (na één maand), vier en twaalf maanden na randomisatie en vervolgens elk jaar met een echo-Doppleronderzoek indien zich een CVA voordeed of alle vijf jaar in afwezigheid van een CVA. Men voorzag een follow-up periode van vijf jaar. De analyse van de resultaten gebeurde volgens intention-to-treat.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomsten waren peri-operatieve mortaliteit en morbiditeit (CVA en myocardinfarct) en een CVA buiten deze periode (minimum een maand na de interventie). De CVA’s werden geklasseerd op basis van lokalisatie, onderliggende oorzaak (hemorragisch of ischemisch, cardiaal-emboligeen of niet in het laatste deel van de studie) en de gevolgen ervan.

Resultaten

De ‘onmiddellijke endarterectomie’ werd uitgevoerd met een gemiddelde vertraging van een maand, en na vijf jaar was 90% van de patiënten geopereerd. In de groep met uitgestelde operatie werd gemiddeld 4% van de patiënten per jaar geopereerd en had na vijf jaar 10% van de patiënten een operatie ondergaan. De gemiddelde follow-up bedroeg 3,4 jaar. Na vijf jaar opvolging was het risico van een mineur of majeur CVA of peri-operatief overlijden 6,4% bij de geopereerde patiënten, vergeleken met 11,8% bij de patiënten die medicamenteus werden behandeld, ofwel een winst van 5,4% (95% BI 3,0 tot 7,8; p<0,0001). De peri-operatieve mortaliteit en morbiditeit was 2,8% in de onmiddellijke endarterectomiegroep en 4,5% in de groep die met uitstel een ingreep onderging. Bij subgroepanalyse was er voor de twee groepen een gelijkaardige winst voor mannen of vrouwen, voor graad van stenose en leeftijd tot 74 jaar. De winst was tevens significant voor fataal of invaliderend CVA (2,5%; 95% BI 0,8 tot 4,3; p=0,004) of fataal CVA (2,1%; 95% BI 0,6 tot 3,6; p=0,006). Het voordeel was onafhankelijk van de graad van stenose (voor 70%, 80% en 90%).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij asymptomatische patiënten jonger dan 75 jaar met een carotisstenose van ten minste 70%, die behandeld worden met acetylsalicylzuur, antihypertensiva en een statine, het belangrijk is om zo snel mogelijk een endarterectomie uit te voeren.

Financiering

‘UK Medical Research Council’ en ‘The Stroke Association’, die niet zijn tussengekomen in de verschillende stadia van de studie.

Belangenvermenging

Eén van de auteurs is voorzitter van ‘The Stroke Association’.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De initiële diagnostiek van de carotisstenose in deze studie berust op duidelijk gedefinieerde criteria. Ook de randomisatie is correct uitgevoerd. Nochtans wordt de exacte werkwijze van randomisatie (‘minimised randomisation’) in het artikel niet beschreven. De endarterectomie werd ‘zo snel mogelijk’, maar niet onmiddellijk uitgevoerd: slechts 50% van de deelnemers was een maand na randomisatie geopereerd. In deze arm kregen vijf personen een CVA in het carotisgebied (van dertig CVA’s in de totale onderzoekspopulatie). In de groep met uitgestelde endarterectomie werden 61 patiënten ‘zo snel mogelijk’ geopereerd, omdat hun arts van mening veranderde. Volgens de auteurs zou de strikte naleving van de indeling in groepen van bij het begin het verschil geaccentueerd hebben. De perioperatieve mortaliteit is van groot belang bij de beoordeling van het voordeel van een carotisendarterectomie. De ervaring van de chirurg in dit domein is een bepalende factor (5). De auteurs hebben in hun studie enkel chirurgen toegelaten, die bij hun laatste vijftig operaties minder dan 6% CVA’s of sterfgevallen in de eerste dertig dagen postoperatief hadden. In het algemeen stelt men dat bij meer dan 4% perioperatieve complicaties deze operatie meer nadelen dan voordelen heeft (6). De medicamenteuze behandeling van de gevolgde patiënten is in de loop van de studie eveneens geëvolueerd. Meer patiënten worden nu behandeld met anti-aggregentia, antihypertensiva en hypolipemiërende medicatie. Maar de verhoudingen blijven in de twee studiearmen gelijk. Men vermeldt niet waarom een echografie van de a. carotis werd uitgevoerd. Aangezien de patiënten werden gerekruteerd op medische en chirurgische diensten, is het zeer waarschijnlijk dat het gaat om een geselecteerde populatie met een groter cardiovasculair risico dan de algemene populatie. De precieze kenmerken van deze populatie, met inbegrip van risicofactoren zoals rookgedrag, worden niet beschreven. Het is dus niet mogelijk om de resultaten te veralgemenen naar de gehele populatie van dezelfde leeftijd. Met deze studie kan men daarom zeker geen argumenten aanvoeren om algemene screening naar asymptomatische carotisstenose te onderbouwen.

Interpretatie van de resultaten

In de groep met ‘zo snel mogelijk’ endarterectomie is het risico van een peri-operatief CVA of overlijden 2,8%, maar ook ongeveer 0,8% voor een niet-fataal myocardinfarct. In de groep met uitgestelde endarterectomie is dit peri-operatieve risico 4,5% (het verschil tussen beide groepen is niet significant), zonder gerapporteerde myocardinfarcten. Deze peri-operatieve mortaliteit verklaart waarom men pas vanaf twee jaar opvolging een voordeel voor de primaire uitkomstmaat vindt. Meer dan de helft van de geobserveerde CVA’s tijdens de follow-up waren majeure CVA’s. Subgroepanalyses geven verschillende resultaten. Het voordeel van carotisendarterectomie bij asymptomatische stenose is minder duidelijk voor vrouwen: een absolute risicoreductie van mineur en majeur CVA op vijf jaar van 4,1% (95% BI 0,7 tot 7,4) versus 8,2% (95% BI 5,6 tot 10,8) voor mannen. Het is ook minder duidelijk voor personen ouder dan 75 jaar: een absolute risicoreductie voor CVA op vijf jaar van 3,3% (95% BI -1,9 tot 8,4) versus 7,5% (95% BI 4,7 tot 10,3) voor personen tussen 65 en 74 jaar en 7,8% (95% BI 4,3 tot 11,3) voor personen jonger dan 65 jaar. Een verklaring hiervoor is de beperkte levensverwachting op 75 jaar. Maar door de peri-operatieve mortaliteit en morbiditeit is het voordeel tijdens de eerste twee jaar ook niet zichtbaar. Bij vrouwen die een vroege operatie ondergingen, waren vier van de twaalf CVA’s vermoedelijk veroorzaakt door een embolie van cardiale oorsprong. Hierdoor is het voordeel van endarterectomie minder duidelijk, want hiermee kunnen CVA’s van een andere oorsprong dan de carotisstenose (lacunaire, cardiale embolie) niet worden voorkomen (2).

De gemiddelde omvang van de stenosen is 69% in de groep met een stenose van minder dan 80%. Men vond geen enkel verschil tussen de stenosen van 70%, 80% en 90%. In hun conclusies spreken de auteurs dus van een stenose van ten minste 70% (en niet ten minste 60%, hetgeen het criterium voor inclusie is).

Meta-analyse van eerdere studies

De meta-analyse (3) die de resultaten van eerdere studies poolt, vindt voor ipsilateraal CVA gecombineerd met alle CVA’s en peri-operatieve sterfgevallen een odds ratio van 0,62 (95% BI 0,44 tot 0,86) voor endarterectomie versus medicamenteuze behandeling: een absolute risicoreductie van 2% op drie jaar (4). Deze medicamenteuze behandeling is echter in de laatste jaren sterk geëvolueerd, evenals in deze studie: op het einde van de studie krijgt 90% van de deelnemers anti-aggregantia, 81% antihypertensiva en 70% een hypolipemiërend middel. Ondanks deze behandeling is de jaarlijkse incidentie van CVA 2% in de groep met uitgestelde chirurgie. Na de endarterectomie is de incidentie verder jaarlijks 1% (7). Uit een subgroepanalyse blijkt dat de resultaten van endarterectomie beter zijn bij sterk verhoogd cholesterol, bij verhoogd versus niet verhoogd cholesterol, in geval van arteriële hypertensie, bij patiënten met myocardinfarct in de voorgeschiedenis of in geval van diabetes. Met andere woorden: in geval van toegenomen cardiovasculair risico. De specifieke bijdrage van een goede medicamenteuze behandeling over verschillende jaren (zelfde termijn als de chirurgie) is echter in deze studie niet onderzocht. De totale mortaliteit (peri-operatief én aan CVA gerelateerd én door een andere oorzaak) is niet gewijzigd. In de groep met endarterectomie zijn er meer sterfgevallen die waarschijnlijk eerder aan toeval te wijten zijn dan aan CVA. De kosten van deze interventie ter preventie van een CVA worden geschat op 500 000 dollar, hetgeen voor eenzelfde effect veel hoger is dan de kosten van een antihypertensieve behandeling bij een persoon ouder dan 70 jaar (6). We wachten nog op de resultaten van deze studie na tien jaar.

Besluit

Deze studie toont bij asymptomatische patiënten jonger dan 75 jaar met een carotisstenose van meer dan 70% (geschat op basis van een echo-Doppleronderzoek), een voordeel van carotisendarterectomie met betrekking tot mortaliteit en morbiditeit. Voor stenosen van 70 tot 99% is er geen merkbaar verschil in voordeel volgens de stenosegraad. Dit voordeel wordt pas duidelijk na een zekere tijd (gemiddelde opvolgtermijn van 3,4 jaar in deze studie), vanwege het peri-operatieve risico dat onder andere afhangt van de ervaring van de chirurg. Op basis van deze studie kan het systematisch screenen van asymptomatische patiënten niet worden onderbouwd. Evenmin kan een uitspraak worden gedaan over het relatieve belang van de verschillende cardiovasculaire risicofactoren.

1. SSMG. Recommandation pour la prise en charge des patients souffrant d'AVC. Brussel: SSMG, 2003.
2. Hankey G. Patients with carotid artery stenosis had a high risk for stroke, and some types of stroke were not prevented by endarterectomy. Evid Based Med 2000;5:155.
3. Bonavente O, Mohrer D, Pham B. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. BMJ 1998;317:1477-80.
4. Van Hooren G. Endarterectomie bij carotisstenose. Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(2):109-14.
5. Michaels J. Low annual volumes for surgeons and hospitals were associated with increased mortality in carotid endarterectomy. Evid Based Med 1999;4:125.
6. Barer D. Review: carotid endarterectomy modestly reduces ipsilateral stroke in asymptomatic stenosis. Evid Based Med 1999;4:87.
7. Rothwell P, Eliasziw, Gutnikov S, et al. Analysis of pooled data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107-16.