Samenvatting

Achtergrond

Deze publicatie geeft de eindresultaten van de European Carotid Surgery Trial (ECST), die tezamen met de eindresultaten van de North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) uitsluitsel moeten geven over de risico’s en de baten van een chirurgische ingreep bij carotisstenose.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 3.024 patiënten uit 97 centra in 12 Europese landen gerekruteerd. Allen hadden in de voorafgaande zes maanden minstens één TIA of een licht symptomatisch ischemisch accident in het distributiegebied van de carotiden ervaren. De gemiddelde leeftijd in de onderzoeksgroepen was 62 jaar; 72% was man, ongeveer de helft leed aan hypertensie en de helft rookte.

Onderzoeksopzet

Tussen 1981 en 1994 werden 1.811 patiënten aselect toegewezen aan de interventiegroep (endarterectomie) en 1.213 patiënten aan de controlegroep (chirurgische ingreep zolang mogelijk uitstellen). De follow-up duurde tot 1995 (gemiddeld 6,1 jaar).

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaten waren CVA, ernstig CVA (waarbij de symptomen langer dan zeven dagen aanhielden) of dood.

Resultaten

In de interventiegroep trad bij 37% (n=669) een CVA of dood op, vergeleken met 36,5% (n=442) in de controlegroep. Het risico op een ernstige CVA of overlijden als complicatie van de chirurgische ingreep (7%) was niet duidelijk gerelateerd aan de ernst van de stenose. Echter, in de eerste twee à drie jaar na randomisatie nam het risico op een ernstige CVA aan de kant van de stenose wel toe met de ernst van de stenose (vooral boven de 70 à 80% vernauwing). Bij een stenose boven de 80% van de diameter woog het operatierisico op tegen het langetermijnrisico op CVA bij het onthouden van een chirurgische ingreep; de eindpunt kan worden opgevolgd. Er worden hierbij geen covariabelen in de analyse betrokken (univariate analyse). Dit in tegenstelling tot het Cox model dat een vorm van multivariate analyse is.">Kaplan-Meier schatting van het voorkomen van CVA of dood na drie jaar was 26,5% in de controlegroep vergeleken met 14,9% in de interventiegroep, een absoluut verschil in het voordeel van endarterectomie van 11,6%. Deze risico’s zijn echter afhankelijk van leeftijd en geslacht. De auteurs besluiten dat endarterectomie is aangewezen bij de meeste patiënten met een symptomatische carotisstenose groter dan 80%, leeftijd en geslacht in overweging nemend.

Klinische vraag

Wat is de waarde van carotisendarterectomie in de preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA) bij patiënten met asymptomatische carotisstenose?

Achtergrond

Een asymptomatische carotisstenose komt naar schatting voor bij 0,5% van de personen onder de 60 jaar tot 10% boven de 80 jaar. Het risico op CVA is bij deze personen verhoogd. De vraag rijst wat het nut is van een preventieve ingreep door middel van endarterectomie.

Onderzoekspopulatie

Vijf studies met in totaal 2.440 patiënten werden door een uitgebreide zoektocht in verschillende databanken en bronnen geïdentificeerd. De in deze studies geïncludeerde patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 65 jaar en een stenose van minstens 50%. Zij hadden ofwel geen voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, ofwel een CVA of TIA doorgemaakt in de vertebrobasilaire circulatie of het contralaterale carotisgebied, ofwel hadden zij een contralaterale endarterectomie ondergaan.

Onderzoeksopzet

Een meta-analyse van gerandomiseerde studies (RCT’s). Van de zes gevonden studies werden er vijf voor analyse behouden en gescoord op kwaliteit volgens de Jadad-criteria. De patiënten waren gerandomiseerd in een groep die endarterectomie onderging en een controlegroep die alleen met aspirine werd behandeld. In totaal konden 7.677 cohortonderzoek alle personen in de onderzoeksgroep gedurende dezelfde periode geobserveerd zijn, kunnen de incidentiecijfers gemakkelijk berekend worden. Echter, bij cohortonderzoeken met een langdurige follow-up periode kunnen meestal niet alle onderzochte personen even lang worden geobserveerd. Om rekening te houden met de variërende observatieperioden wordt gebruik gemaakt van patiëntjaren of persoonjaren bij het berekenen van incidentiecijfers. Het aantal patiëntjaren of persoonjaren is de som van de observatieduur (deelname aan het onderzoek) van alle afzonderlijke deelnemende personen.">patiëntjaren met een gemiddelde follow-up van 3,1 jaar worden geanalyseerd.

Uitkomstmeting

Belangrijkste uitkomstmaten waren: ipsilateraal CVA, alle CVA’s en perioperatieve complicaties (CVA of dood).

Resultaten

Bij patiënten die endarterectomie ondergingen (n=1.215), was een significante reductie te zien van het risico (odds) op ipsilateraal CVA of perioperatieve complicaties (odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet optreden ervan. In de epidemiologie wordt deze term toegepast bij case-control studies. Bij deze onderzoekopzet is het niet mogelijk om een risico of incidentie te berekenen, omdat de te onderzoeken personen worden geselecteerd op basis van de uitkomst (ziek of niet ziek, effect of geen effect) en niet op basis van blootstelling aan een bepaalde risicofactor. Bijvoorbeeld, als er in een groep van 100 rokers 60 rokers een chronische hoest ontwikkelen en 40 niet, dan is de odds voor het ontwikkelen van chronische hoest in de groep rokers 60/40. In bovenstaande vierveldentabel komt dit overeen met a/b. Op dezelfde wijze kan de odds voor het optreden van chronische hoest bij niet-rokers berekend worden. Wanneer in een groep van 100 niet-rokers er 10 gevallen van chronische hoest zijn is de odds voor het optreden van chronische hoest in de groep niet-rokers 10/90. In de vierveldentabel komt dit overeen met c/d.">odds ratio 0,62; 95% BI 0,44-0,86). Dit komt overeen met een absolute risicoreductie (ARR) van 2% over ongeveer 3,1 jaar. De prevalentie van alle CVA’s (ook contralateraal) was eveneens verminderd (OR 0,68) bij patiënten in de chirurgische groep. In de directe postoperatieve periode was er een verhoogd risico op CVA of dood (OR 4,51). De auteurs concluderen dat carotisendarterectomie de incidentie van ipsilateraal CVA duidelijk reduceert bij patiënten met asymptomatische carotisstenose. De winst van een endarterectomie is echter zeer klein, zodat deze ingreep in het algemeen vooralsnog niet moet worden aanbevolen bij deze groep.

Tabel: Het effect van carotisendarterectomie op de uitkomsten. Resultaten van de meta-analyse van vijf RCT’s.

Bespreking

Verschillende grote klinische studies bestudeerden de mogelijke meerwaarde van carotisendarterectomie (CEA) bovenop de beste medische behandeling in de secundaire (symptomatische) en primaire (asymptomatische) preventie van ischemisch cerebraal lijden bij extracraniële macro-angiopathie van de anterieure circulatie (a. carotis). Ondanks een gemeenschappelijke pathosfysiologie is het vanuit klinisch therapeutisch standpunt belangrijk om een duidelijk onderscheid te maken tussen symptomatische en asymptomatische carotisstenose.

Symptomatische carotisstenose

De resultaten van de ECST 1,2 en NASCET 3 interimanalyses zijn bekend. Beide studies onderzoeken de waarde van CEA bij symptomatische carotisstenose. De stenosegraad blijkt bepalend te zijn voor het nut van CEA. Echter, de graad van stenose wordt in beide studies op een verschillende manier berekend, hetgeen tot verwarring kan leiden bij de interpretatie van de studies en de uiteindelijke indicatiestelling. Bij een stenosegraad < 30% (ECST) is er geen en bij een stenosegraad van 70-99% (ECST) is er wel voordeel van CEA. Omgerekend is dit 40-99% (NASCET), hetgeen goed overeenkomt met de feitelijke NASCET-indicatie van 50-99%. Er zijn sedertdien meerdere bijkomende analyses en finale resultaten van deze studies gepubliceerd 4. Deze cijfers zijn iets conservatiever en tonen aan dat vanaf een ECST-stenosegraad van 80%, gelijkwaardig aan NASCET-stenosegraad 60%, CEA een voordeel oplevert boven de beste medische behandeling alleen. Hoewel de relatieve risicoreductie in deze groep patiënten 44-56% bedraagt, is de absolute risicoreductie slechts 3,9-5,1%. Om na twee jaar één beroerte te voorkomen, betekent dit, bij stratificatie naar stenosegraad, dat bij een stenose van > 85% (ECST) acht patiënten moeten worden behandeld 5. Bij stenoses tussen 75% en 85% (ECST) is dit "number needed to treat" number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">(NNT) reeds twintig. Bij de matige stenose (< 75% volgens ECST) bedraagt de NNT reeds 67. Door de American Heart Association is dan ook een stenosegraad van 70% (NASCET) -gelijk aan 85% (ECST)- genomen als grenswaarde waarboven een CEA geïndiceerd is (graad A aanbeveling, dit wil zeggen ondersteund door evidentie van niveau I) 6. Het behandelingseffect blijft drie jaar bestaan, indien de CEA wordt uitgevoerd binnen de drie maanden na het symptoom. De auteurs van de ECST nemen in hun finale analyse naast de graad van stenose, ook geslacht en leeftijd op 4. Verschillende subgroepanalyses zijn een aanzet om beperktere prospectieve onderzoeken op te zetten naar een betere definiëring van de te opereren populatie. Immers, uit de eerder geciteerde NNT’s blijkt dat van de groep kandidaten voor CEA het grootste deel geen beroerte zal ontwikkelen 9. In afwachting van de klinische studieresultaten dringt een betere risicostratificatie zich op. Individuele risicomodellen zijn ondertussen gepubliceerd 10 en worden verder getest op onafhankelijke gegevens van NASCET (C. WARLOW, personal communication). Het blijkt mogelijk om zo de NNT van 14 in de 70-99% stenosegroep (ECST) terug te brengen tot 3. Dit komt uiteindelijk de doeltreffendheid en kostenefficiëntie van CEA ten goede.

Het netto gunstige effect van CEA blijft immers het resultaat van de duidelijke winst van de ingreep op zich, verminderd met het risico van de diagnostiek en de ingreep op beroerte of overlijden. Dit risico schommelt tussen de 5 en 7% in respectievelijk NASCET en ECST. Een Cochrane meta-analyse komt tot dezelfde bevindingen 7. Dit risico is lager (2%) wanneer alleen de negatieve effecten worden bekeken die na drie maanden nog steeds aanwezig waren 8.

Praktische consequenties hieruit zijn ten eerste dat de meetmethode van de stenosegraad bij de radioloog moet worden geverifieerd (er bestaan conversietabellen van ECST- naar NASCET-methode). Het is belangrijk te weten of er een rechtstreekse diametermeting (duplex, ia-DSA of MRA) of een geconverteerde flowsnelheidsmeting (duplex) wordt gebruikt. Ten tweede is het belangrijk de complicatiegraad van het vaatheelkundig centrum te kennen, daar een risico hoger dan in de vermelde studies het netto positief resultaat snel doet omslaan. Ook het risico van een arteriografie, indien door de chirurg gevraagd, moet in rekening worden gebracht. Ten derde kan een CEA maar worden aangeraden aan heelkundefitte patiënten met een niet-invaliderende beroerte en een symptomatische carotisstenose van > 70% (ECST) en wellicht zelfs > 85% (ECST) 11. Binnen de groep is verdere verfijning van de indicatiestelling mogelijk door risicofactoranalyse. Ten slotte ontslaat het stellen van de indicatie voor CEA de clinicus geenszins van het instellen van en aandringen op preventieve maatregelen van risicofactorreductie (bloeddrukbehandeling, rookstop, gewichtscontrole, hyperglycemiebehandeling, hyperlipidemiebehandeling, alcoholmatiging, lichaamsbeweging) en medicamenteuze secundaire preventie 6.

Asymptomatische carotisstenose

De zaak van CEA bij asymptomatische carotisstenose ligt nog moeilijker. Ondanks evidentie van niveau I dat CEA bij asymptomatische carotisstenose (NASCET > 60%) het relatieve risico op ipsilaterale beroerte vermindert met ongeveer 50% 12, zijn de randvoorwaarden bij deze indicatie nog veel scherper. Dit maakt de generaliseerbaarheid van de studieresultaten zeer precair.

Doordat het absolute risico om een beroerte te krijgen bij een asymptomatische carotisstenose laag is (2,2% per jaar), geeft de relatieve risicoreductie van 53% slechts een absolute risicoreductie van 2% over drie jaar gespreid en dit met een duidelijk toegenomen risico op perioperatieve beroerte en overlijden. Dit komt neer op een NNT van 83 om over een periode van twee jaar één beroerte te voorkomen. Om methodologische redenen (gering aantal eindpunten, het kleine absolute risico) is het 95%-betrouwbaarheidsinterval rondom de eerder genoemde relatieve risicoreductie groot. In het slechtste geval levert dit nog een verdere reductie op van het resultaat. Om nog een netto positief effect van CEA voor asymptomatische carotisstenose te bekomen moeten bijgevolg de chirurgische risico’s nog beduidend lager liggen dan bij CEA bij symptomatische carotisstenose.

Er zijn aanwijzingen uit meta-analyse dat deze risico’s ongeveer 40% lager liggen in gespecialiseerde centra waar de studies plaatsvinden dan in een doorsnee heelkundig centrum 13. Of dit gemiddeld hogere complicatiecijfer "in real life situation" dan nog voldoende is om CEA voor deze indicatie te wettigen, is zeer de vraag. Ook hier moet de stenosegraad op een correcte manier worden bepaald (60% NASCET = 80% ECST). Ook hier kunnen mogelijk door risicostratificatie subgroepen worden gedefinieerd waar de huidige negatieve balans van CEA bij asymptomatische carotisstenose wel positief kan worden. Hieromtrent blijft het wachten op publicaties.

Voorlopig houdt de American Heart Association het in hun aanbevelingen (graad A) op de volgende randvoorwaarden voor CEA bij asymptomatische carotisstenose: patiënten met een stenose van > 60% (NASCET), met een chirurgisch risico < 3% en met een levensverwachting van minstens 5 jaar 5. Dit is een zuiver op wetenschappelijk klinische evidentie gestoelde aanbeveling die geen farmaco-economische elementen in rekening neemt en in het bijzonder geen rekening houdt met een NNT van 83. Wetend dat daarenboven voor elke 25 patiënten die werden gescreend er slechts één in ACAS 11 werd opgenomen, moet systematisch screenen van patiënten naar carotisstenose als niet-kosteneffectief worden beschouwd.

Addendum: Stenting van de a. carotis, buiten het kader van traumatische carotisletsels, kan tot op heden (nog) niet als (volwaardig) alternatief voor CEA worden aangenomen. Stenting van anders onbereikbare intracraniële stenoses op zowel de anterieure als de posterieure circulatie zijn veelbelovend. Er bestaat evenwel op dit ogenblik onvoldoende evidentie om deze procedures buiten klinisch studieverband aan de patiënt aan te bieden.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij een symptomatische carotisstenose is er voordeel van carotisendarterectomie vanaf een stenosegraad van 70% (ECST). Bij asymptomatische carotisstenose is er nog onvoldoende onderbouwing voor een eenduidig advies.

De Redactie

1. EUROPEAN CAROTID SURGERY TRIALISTS’ COLLABORATIVE GROUP. MRC European carotid surgery trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet 1991;337:1235-43.
2. EUROPEAN CAROTID SURGERY TRIALISTS’ COLLABORATIVE GROUP. Endarterectomy for moderate symptomatic carotid stenosis: interim results from the MRC European Carotid Surgery Trial. Lancet 1996;347:1591-3.
3. NORTH AMERICAN SYMPTOMATIC CAROTID ENDARTERECTOMY TRIAL COLLABORATORS. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotis stenosis. N Eng J Med 1991;325:445-53.
4. EUROPEAN CAROTID SURGERY TRIALISTS’ COLLABORATIVE GROUP. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998;351:1379-87.
5. BARNETT HJM, ELIASZIW M, MELDRUM HE. Evidence–based cardiology: prevention of ischemic stroke. BMJ 1999;318:1539-43.
6. BILLER J, FEINBERG WM, CASTALDO JE, et al. Guidelines for carotid endarterectomy: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1998;29:554-62.
7. CINA CS, CLASE CM, HAYNES RB. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 1999. Oxford: Update Software.
8. KAPPELLE LJ, ELIASZIW M, FOX AJ, et al. Importance of intracranial atherosclerotic disease in patients with symptomatic stenosis of the internal carotid artery. The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trail. Stroke 1999;30:282-6.
9. HARTMANN A, HUPP T, KOCH HC, et al. Prospective study on the complication rate of carotid surgery. Cerebrovasc Dis 1999;9:152-6.
10. ROTHWELL PM, WARLOW CP. Prediction of benefit from carotid endarterectomy in individual patients: a risk-modelling study. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1999;353:2105-10.
11. CINA CS, CLASE CM, HAYNES RB. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 1999. Oxford: Update Software.
12. ASYMPTOMATIC CAROTID ATHEROSCLEROSIS STUDY. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995;273:1421-8.
13. CHAMBERS BR, YOU RX, DONNAN GA. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2000. Oxford: Update Software.