Rivaroxaban is een nieuw oraal anticoagulans dat rechtstreeks factor Xa inhibeert. Het nut van dit geneesmiddel voor de preventie van trombo-embolische gebeurtenissen na majeure electieve ingrepen (totale knieprothese of TKP, totale heupprothese of THP) kwam reeds aan bod in Minerva. Lassen et al. publiceerden in 2008 hun omvangrijke RECORD3-studie (n=2 531) bij patiënten die een electieve artroplastie van de knie ondergingen (1). Rivaroxaban was niet inferieur  aan enoxaparine voor de preventie van trombo-embolieën, maar dan in een erg specifieke intention to treat analyse. Voor de preventie van symptomatische diepe veneuze trombose had rivaroxaban tijdens de follow-upperiode van 30-35 dagen geen significant voordeel (2). Bij de bespreking van deze RECORD3-studie in Minerva hebben we ook de resultaten vermeld van een tweede studie bij patiënten die een totale heupprothese ondergingen (RECORD1) (3). In de RECORD1-studie, na totale heupprothese, was er geen enkel statistisch significant verschil in aantal symptomatische DVT’s tussen rivaroxaban en enoxaparine (2). In een derde studie (RECORD2) vergeleek men rivaroxaban  gedurende 31 tot 39 dagen met enoxaparine  gedurende tien tot veertien dagen post totale heupprohese (4). De resultaten van deze studie bevestigden de meerwaarde van een langdurige behandeling. De drie bovenvermelde studies vergeleken rivaroxaban 10 mg per dag met enoxaparine 40 mg per dag, de aanbevolen dosis in Europa. Er is nog een vierde, grote studie in deze reeks (RECORD4) waarbij men rivaroxaban 10 mg vergeleek met enoxaparine tweemaal 30 mg per dag, de in V.S. aanbevolen dosis na totale knieprothese (5).

In 2010 publiceerden Cao et al. een meta-analyse met de resultaten van deze vier dubbelblinde studies. Ze voegden aan hun meta-analyse ook vier andere kleinere RCT’s toe (één open-label), waarbij men rivaroxaban vergeleek met enoxaparine na totale heup- of knieprothese (6). De auteurs konden met deze acht RCT’s 15 586 patiënten includeren. Het primaire eindpunt was samengesteld uit alle veneuze trombosen (ook niet-symptomatische), niet-fataal longembool en mortaliteit door eender welke oorzaak. In vergelijking met enoxaparine had rivaroxaban een significant beter effect op de primaire uitkomstmaat: RR 0,56 (95% BI van 0,39 tot 0,80). Voor mortaliteit alleen was het verschil niet significant.

Bij analyse volgens interventie (TKP of THP) leidde rivaroxaban na TKP tot minder majeure trombo-embolische gebeurtenissen (proximale DVT, fataal of niet-fataal longembool) en symptomatische trombo-embolieën dan enoxaparine. Post THP traden met rivaroxaban significant minder symptomatische trombo-embolieën op, maar niet minder majeure trombo-embolische gebeurtenissen. In alle studies waren gegevens beschikbaar over ongewenste effecten. De auteurs vonden geen significante verschillen tussen rivaroxaban en enoxaparine in het optreden van bloedingen. Ze wijzen er wel op dat het aantal bloedingen in de rivaroxabangroep (niet-significant) hoger was. Het is volgens hen wenselijk dat er verder vergelijkend onderzoek gebeurt met de nadruk op het bloedingsrisico van rivaroxaban in vergelijking met enoxaparine. Bij risico van bloeding raden ze eveneens aan om geen rivaroxaban toe te dienen. We kunnen daar bovendien aan toevoegen dat er geen antidoot bestaat.

De meta-analyse van Cao et al. heeft enkele methodologische beperkingen die de betrouwbaarheid van de conclusies op de helling zetten. Bij de beoordeling van de methodologische kwaliteit hielden de auteurs alleen rekening met de Jadad-scores van de studies, en niet met andere actueel vereiste criteria (bv. al of niet intention to treat analyse; zie ook methodologie van de Cochrane Collaboration). Om de werkzaamheid van rivaroxaban ten opzichte van enoxaparine na THP te beoordelen, includeerden de auteurs de RECORD2-studie met fundamenteel verschillende behandelingen: 31 tot 39 dagen rivaroxaban versus 10 tot 14 dagen enoxaparine. Bij de effectbeoordeling hield men dus geen rekening met de duur van de behandeling en de opvolgingsduur.

Besluit

Door de onaanvaardbare methodologische beperkingen van deze meta-analyse, brengen de resultaten geen bijkomende wetenschappelijke onderbouwing aan voor rivaroxaban. Het bloedingsrisico van rivaroxaban moet nog beter geëvalueerd worden, rekening houdende met het feit dat er geen antidoot beschikbaar is.

Referenties

1. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;26;358:2776-86.
2. Chevalier P. Na majeure electieve orthopedische ingreep: eerder rivaroxaban dan een heparine met laag moleculair gewicht? Minerva 2008;7(10):148-9.
3. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-75.
4. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31-9.
5. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, et al; RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomized trial. Lancet 2009;373:1673-80.
6. Cao YB, Zhang JD, Shen H, Jiang YY. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:1099-108.