Minerva besprak reeds verschillende RCT’s en meta-analyses over het nut om na een CVA dipyridamol te associëren met aspirine.

De resultaten van de grote ESPRIT-studie toonden aan dat toevoegen van dipyridamol met vertraagde vrijstelling aan aspirine een bijkomend voordeel heeft voor een waarschijnlijk beperkt aantal patiënten na een mineur CVA of na een TIA (1). De winst ligt op het vlak van cardiovasculaire morbiditeit, maar niet op het vlak van cardiovasculaire mortaliteit of totale mortaliteit. Het was een open-label studie waarvan de resultaten overigens nog minder valide zijn door het niet in rekening brengen van co-medicatie (2).

De auteurs van de ESPRIT-studie voegden deze resultaten toe aan hun eerdere meta-analyse van alle studies over de combinatie van aspirine + dipyridamol versus aspirine na TIA van vermoedelijk arteriële oorsprong. In hun vroegere meta-analyse hadden ze een gunstig effet aangetoond van de associatie versus aspirine alleen op een samengesteld eindpunt (vasculaire sterfte, niet-fataal CVA of niet-fataal myocardinfarct: risk ratio 0,82; 95% BI van 0,74 tot 0,91). In de twee studies die een voordeel aantoonden voor de combinatie was er echter geen significant effect op totale mortaliteit of mortaliteit door een vasculaire oorzaak en was de dosis aspirine laag (2 x 25 mg per dag) of variabel (van 30 tot 325 mg met een gemiddelde van 75 mg).

Dezelfde auteurs publiceerden vervolgens een nieuwe meta-analyse op basis van individuele gegevens en in functie van het initiële risico (3). In deze meta-analyse is er voor geen enkele subgroep een meerwaarde van de associatie dipyridamol + aspirine versus aspirine alleen na een CVA. De resultaten van de meta-analyse veranderden niets aan onze eerdere terughoudendheid over het nut van de associatie bij deze globale patiëntengroep na TIA of mineur CVA (4).

In een andere RCT, eveneens besproken in Minerva, was de associatie van 25 mg aspirine met 200 mg dipyridamol met gereguleerde afgifte tweemaal per dag, niet inferieur aan 75 mg clopidogrel eenmaal per dag voor de preventie van recidieven van CVA (5,6). Hierbij vergeleek men niet met aspirine in monotherapie.

Dengler et al. onderzochten in 2010 het effect van vroegtijdige toediening (binnen de 24 uur vanaf de start van de symptomen) van de associatie van dipyridamol met vertraagde vrijstelling (200 mg tweemaal per dag) en aspirine (tweemaal 25 mg per dag) (n=278) versus aspirine alleen (100 mg per dag) (n=270) (de EARLY-studie) (7). De auteurs includeerden patiënten met een NIHSS-score (National Institutes of Health Stroke scale) tussen 5 en 20, wat nadien werd uitgebreid tot ≤ 20. Vanaf dag zeven kregen alle patiënten open-label aspirine met dipyridamol. Patiënten met intracraniële bloedingen vastgesteld op CT-scan of patiënten die in aanmerking kwamen voor trombolyse werden geëxcludeerd. De auteurs besluiten dat een vroegtijdige toediening van dipyridamol + aspirine waarschijnlijk even veilig en effectief is als aspirine. Er is een absoluut verschil voor de primaire uitkomsmaat (functionele neurologische status a.h.v. de gemodifieerde Rankinschaal, telefonisch gemeten op dag 90) van 4,1% in het voordeel van de associatie, maar het betrouwbaarheidsinterval bedraagt -4,5 tot 12,6. De resultaten van deze studie bevestigen ook dat 90 dagen na een CVA of TIA het risico van recidief en van myocardinfarct groot is, wat ook de behandeling moge zijn.

De auteurs groepeerden de resultaten van hun studie met de resultaten van de FASTER-studie (8). Deze studie evalueerde de combinatie van clopidogrel en aspirine in vergelijking met aspirine alleen kort na een TIA of CVA en kon geen significante daling van het aantal CVA’s aantonen. Er was wel een toename van het aantal intra- en extracraniële bloedingen. Wanneer men de resultaten van de EARLY- en de Fasterstudies groepeerde, was er wel een statistisch significante winst voor de combinatie met clopidogrel of dipyridamol met aspirine vergeleken met aspirine alleen. Omdat het ging om twee verschillende interventies is een besluit voor de praktijk moeilijk (heterogeniteit).

Besluit

De resultaten van deze RCT wijzen niet op een voordeel op het vlak van functionele mogelijkheden na CVA van een vroegtijdige toediening van dipyridamol + aspirine ten opzichte van alleen aspirine, gedurende zeven dagen waarna alle patiënten de combinatie verder krijgen. Vermits er geen studiegroep was met aspirine alleen na de zeven dagen (aan een dosis van meer dan 50 mg per dag), blijft het nog steeds moeilijk om een zeker voordeel aan te geven van de associatie versus alleen aspirine.

Referenties

1. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, et al for the ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.
2. Chevalier P. Dipyridamol toevoegen aan aspirine na ischemisch CVA? Minerva 2006;5(7):104-6.
3. Halkes PH, Gray LJ, Bath PM, et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1218-23.
4. Chevalier P. Dipyridamol en aspirine na CVA of TIA. Minerva 2009;8(6):83.
5. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359:1238-51.
6. Bogaert M, Kaufman L. Clopidogrel of de combinatie aspirine + dipyridamol na cerebrovasculair accident? Minerva 2009;8(5):60-1.
7. Dengler R, Diener HC, Schwartz A, et al for the EARLY investigators. Early treatment with aspirin plus extended-release dipyridamole for transient ischaemic attack or ischaemic stroke within 24 h of symptom onset (EARLY trial): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol 2010;9:159-66.
8. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, et al, FASTER investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomized controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961-9.