Achtergrond

Vaak zal de huisarts zich laten leiden door de kleur van het sputum of het ziektegevoel van de patiënt om al of niet antibiotica voor te schrijven voor de behandeling van een lage luchtweginfectie (1). Anderzijds verwachten patiënten met purulent sputum vaker dat de huisarts antibiotica zal voorschrijven (1,2). Zowel arts als patiënt gaan er dan van uit dat purulent sputum meer gepaard gaat met een bacteriële infectie en door antibiotica bestreden moet worden. Ook sommige richtlijnen zien purulent sputum als een belangrijk klinisch teken van een mogelijke ernstige luchtweginfectie (3).

Samenvatting

Bestudeerde populatie

• rekrutering van 3 402 patiënten in 14 eerstlijnsnetwerken (387 huisartsen) in 13 Europese landen van oktober 2006 tot maart 2007, gemiddelde leeftijd 47 jaar, 36% mannen, 15% met respiratoire en 9% met cardiovasculaire co-morbiditeit, 5% met diabetes
• inclusiecriteria: volwassen patiënten ≥18 jaar, acute of toegenomen hoest of een klinisch vermoeden van lage luchtweginfectie sinds ≤28 dagen
• exclusiecriteria: geen vermeld.

Onderzoeksopzet

• prospectief cohortonderzoek
• tijdens de eerste consultatie noteerden de artsen op een gestandaardiseerd formulier hoe de patiënten zich in het algemeen voelden (niet tot ernstig ziek) en in welke mate volgens de patiënt dertien andere symptomen aanwezig waren waaronder de aanwezigheid van sputum en de kleur van het sputum (doorzichtig of wit (normaal); geel of groen (gekleurd)); de artsen registreerden ook de voorgestelde behandeling, waaronder het al of niet voorschrijven van antibiotica
• tot het verdwijnen van de klachten (en tot maximum 28 dagen) beoordeelden de patiënten op een zevenpuntenschaal (‘geen last’ tot ‘slechter kan het niet’) de aanwezigheid en de ernst van dertien symptomen; de scores van de verschillende symptomen werden samengeteld tot een globale symptoomscore (0-100).

Uitkomstmeting

• verband tussen aanwezigheid van gekleurd (geel of groen of geel/groen) sputum of algemeen ziektegevoel (mild, matig of ernstig) en voorschrijven van antibiotica (univariate logistische regressieanalyse gebruikt men het verband dat er tussen twee variabelen bestaat om de waarde van één van de variabelen te voorspellen uit de andere variabele. Bijvoorbeeld, men doet in een kraamkliniek een onderzoek naar factoren die van invloed zijn op het geboortegewicht van het kind. Men constateert dat het geboortegewicht gerelateerd is aan de lengte van de moeder. Door middel van regressieanalyse kan men het verband tussen de lengte van de moeder en het geboortegewicht van het kind beschrijven in de vergelijking y = a + bx (waarbij y het geboortegewicht is en x de lengte van de moeder). Lineaire regressie beschrijft de relatie tussen deze twee continue variabelen als een rechte lijn. Bijvoorbeeld, men meet ook andere variabelen zoals leeftijd van de moeder, pariteit, gezinsinkomen, en stelt vast dat er een relatie bestaat tussen leeftijd van de moeder en gezinsinkomen. Om nu de relatie tussen deze twee continue variabelen en het geboortegewicht te bepalen moet men de interactie tussen de twee in rekening nemen. Dit doet men aan de hand van multipele regressieanalyse. Multipele regressie kan men toepassen met een (theoretisch) onbeperkt aantal continue variabelen. Echter, hoe groter het aantal variabelen dat interactie vertoont, des te groter wordt de kans dat de onafhankelijke variabelen samenhangen (‘multicolineariteit’). Hierdoor kunnen de resultaten van de analyse onbetrouwbaar worden. Logistische regressieanalyse wordt toegepast wanneer men de invloed van verschillende variabelen (factoren) op een dichotome uitkomst zoals bijvoorbeeld ‘dood’ of ‘niet-dood’ wil analyseren.">regressie-analyse)
• verband tussen voorschrijven van antibiotica en genezing van symptomen naargelang de kleur van het sputum en het algemeen ziektegevoel (multivariate logistische regressie-analyse)
• correctie van de resultaten voor door de arts gerapporteerde symptomen, koorts, leeftijd, co-morbiditeit (cardiovasculair, respiratoir), aantal dagen vooraleer een arts te raadplegen, roken, eerstelijnsnetwerk.

Resultaten

• 99% van de registratieformulieren door arts ingevuld, 80% van de patiëntdagboeken terugbezorgd; 2 419 patiënten met bruikbare gegevens in de analyse opgenomen; 54% kreeg een antibioticum voorgeschreven
• patiënten met gekleurd sputum kregen driemaal meer antibiotica voorgeschreven dan patiënten zonder sputum (odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet-optreden ervan. De odds ratio (OR) is de verhouding van twee odds.">OR 3,2; 95% BI van 2,1 tot 5,0)
• patiënten die zich algemeen ziek voelden kregen niet meer antibiotica voorgeschreven dan patiënten die zich algemeen goed voelden (p=0,24)
• in alle subgroepen (geel of groen sputum, gekleurd sputum en licht tot ernstig ziektegevoel) genazen de patiënten die antibiotica kregen niet sneller dan de patiënten die geen antibiotica kregen.

Besluit van de auteurs

Volwassen patiënten met acute hoest of vermoeden van lage luchtweginfectie en gekleurd sputum krijgen in de eerste lijn vaker antibiotica voorgeschreven dan patiënten die geen sputum produceren. De kleur van het sputum met of zonder algemeen ziektegevoel was niet geassocieerd met een snellere genezing door gebruik van antibiotica.

Financiering

6th Framework Programme of the European Commission; Wales Office for Research and Development; de sponsers speelden geen rol in de opzet en de opvolging van de studie.

Belangenvermenging

Twee van de achttien auteurs kregen vergoedingen van verschillende farmaceutische firma’s voor diverse redenen; één auteur is betrokken bij projecten/studies gefinancierd door de farmaceutische industrie.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze studie is een heranalyse van een prospectief observationeel onderzoek naar de presentatie, behandeling en prognose van acute hoest in een grote eerstelijnsstudie-populatie in dertien verschillende Europese landen (4). De studie sluit zeer goed aan bij de dagelijkse praktijk. Zo kozen de deelnemende huisartsen voor een bepaalde behandeling op basis van hun klinisch oordeel zonder daarbij technische onderzoeken te gebruiken. De beoordeling van het sputum gebeurde op basis van het verhaal van de patiënt. Deze weinig objectieve en weinig controleerbare werkwijze kan enerzijds als een zwakte beschouwd worden, maar anderzijds is ze meer compatibel met wat in de dagelijkse praktijk gebeurt. Voor de follow-up gebruikte men een gevalideerde symptoomvragenlijst die werd ingevuld door de patiënten. In een vroegere RCT is aangetoond dat dit meetinstrument in staat is om verandering en verschil in verandering te detecteren (5). Bovendien bleek uit de hier besproken studie dat de symptoomscore van de patiënten zeer goed overeenkomt met het oordeel van de artsen over algemeen ziektegevoel. De evolutie van de symptomen werd niet beoordeeld door de arts die de behandeling had ingesteld wat een belangrijke bron van bias uitsluit. De follow-up van de studie was zeer goed: een bijna volledige registratie door de huisartsen en 80% van de patiënten bezorgden hun symptoomdagboek terug. Nochtans geven de auteurs aan dat er onvoldoende gegevens waren om met voldoende power een verschil in voorschrijven van antibiotica te kunnen aantonen. Door de observationele opzet van deze studie is het bovendien onmogelijk om harde uitspraken te doen over het effect van antibiotica. We weten dat ongeveer de helft van de patiënten een antibioticum voorgeschreven kreeg, maar er zijn geen gegevens over welk type antibioticum en over het reële gebruik ervan. Een ander probleem schuilt in de sterke heterogeniteit van de studiepopulatie. De auteurs controleerden wel voor mogelijke confounders zoals respiratoire co-morbiditeit (astma en COPD) en met deze laatste groep van patiënten werd zelfs een sensitiviteitsanalyse uitgevoerd.

Resultaten in perspectief

De resultaten van deze studie tonen aan dat volwassen patiënten die de huisarts contacteren omwille van acute hoest of vermoeden van lage luchtweginfectie, meer antibiotica krijgen voorgeschreven wanneer ze daarbij ook gekleurd sputum produceren. Daarmee wordt bevestigd wat reeds in vroegere studies is aangetoond. In het kader van luchtweginfecties schrijven artsen twee- tot viermaal meer antibiotica voor wanneer er ook sputum (6) of gekleurd sputum (7-10) geproduceerd wordt.

In een vroegere analyse van dezelfde studie werd reeds aangetoond dat er geen klinisch relevant verband bestaat tussen het voorschrijven van antibiotica en symptoomverbetering bij patiënten met acute hoest of vermoeden van lage luchtweginfectie (4). Dat hoeft ons niet te verwonderen aangezien verschillende RCT’s reeds hebben aangetoond dat antibiotica versus placebo geen invloed hebben op de klinische verbetering (11). Wat deze studie wel uniek maakt is dat ze kon aantonen dat ook bij patiënten met gekleurd sputum en/of algemeen ziektegevoel, genezing niet geassocieerd was met het gebruik van antibiotica. De aanwezigheid van astma en COPD had geen invloed op de resultaten. Deze subgroepanalyse had wel te weinig power om hierover iets te kunnen besluiten. Deze studie suggereert ook dat gekleurd sputum niet geassocieerd mag worden met een bacteriële infectie. Daarmee bevestigt ze de lage specificiteit (0,46; 95% BI van 0,038 tot 0,79) van gekleurd sputum om de aanwezigheid van bacteriën aan te tonen (12).

Besluit van Minerva

Deze observationele studie toont aan dat het voorschrijven van antibiotica bij volwassen patiënten met acute hoest of vermoeden van lage luchtweginfectie en met gekleurd sputum en algemeen ziektegevoel, niet geassocieerd is met een snellere genezing.

Voor de praktijk

In de aanbeveling van Domus Medica wordt voor de behandeling van acute hoest geen onderscheid gemaakt tussen productieve en niet-productieve hoest. Na uitsluiting van een pneumonie maakt een antibioticum geen verschil wat betreft de duur van de (productieve) hoest of de beperkingen bij werk of andere activiteiten. Met uitzondering van immunogecompromitteerde patiënten wegen de mogelijke voordelen niet op tegen de nadelen (ongewenste effecten, resistentievorming). De aanbeveling pleit er verder voor om de patiëntverwachtingen correct na te vragen, de patiënt gerust te stellen en informatie te geven over de oorzaak en de duur van de klachten en desgevallend uit te leggen waarom een antibioticum niet nodig is (13). De hier besproken studie bij patiënten met acute hoest of vermoeden van lage luchtweginfectie (99,8% van de geïncludeerde patiënten had hoest als symptoom) stelt deze aanbeveling niet in vraag. Uit deze studie kunnen we echter niets besluiten over het klinische belang van purulent sputum bij personen met COPD. De BAPCOC-aanbeveling over acute COPD-exacerbaties stelt voor om antibiotica te reserveren voor COPD-patiënten met een ernstige exacerbatie waarbij ondermeer sterk purulent sputum aanwezig is (14). 

Referenties

1. Hummers-Pradier E, Pelz J, Himmel W, Kochen MM. Treatment of respiratory tract infections – a study in 18 general practices in Germany. Eur J Gen Pract 1999;5:15-20.
2. Cals JW, Boumans D, Lardinois RJ, et al. Public beliefs on antibiotics and respiratory tract infections: an internet-based questionnaire study. Br J Gen Pract 2007;57:942-7.
3. Morice AH, McGarvey L, Pavord I; British Thoracic Society Cough Guideline Group. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax 2006;61(Suppl1):i1-i24.
4. Butler CC, Hood K, Verheij T, et al. Variation in antibiotic prescribing and its impact on recovery in patients with acute cough in primary care: prospective study in 13 countries. BMJ 2009;338: b2242.
5. Little P, Rumsby K, Kelly J, et al. Information leaflet and antibiotic prescribing strategies for acute lower respiratory tract infection – a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:3029-35.
6. Coenen S., Michiels B, Renard D, et al. Antibiotic prescribing for acute cough: the effect of perceived patient demand. Br J Gen Pract 2006;56:183-90.
7. Fischer T, Fischer S, Kochen MM, Hummers-Pradier E. Influence of patient symptoms and physical findings on general practitioners' treatment of respiratory tract infections: a direct observation study. BMC Fam Pract 2005;6:6.
8. Akkerman AE, Kuyvenhoven MM, van der Wouden JC, Verheij TJ. Determinants of antibiotic overprescribing in respiratory tract infections in general practice. J Antimicrob Chemoth 2005;56:930-6.
9. Gonzales R, Barrett PH, Steiner JF. The relation between purulent manifestations and antibiotic treatment of upper respiratory tract infections. J Gen Intern Med 1999;14:151-6.
10. Dosh SA, Hikner JM, Mainous AG, Ebell MH. Predictors of antibiotic prescribing for nonspecific upper respiratory infections, acute bronchitis and acute sinusitis. An UPRNet study. Upper Peninsula Research Network. J Fam Pract 2000;49:407-14.
11. Coenen S. Antibiotica voor acute hoest bij volwassenen? Minerva 1999;28(4):1974-6.
12. Altiner A, Wilm S, Däubener W, et al. Sputum colour for diagnosis of a bacterial infection in patients with acute cough. Scand J Prim Health 2009;27:70-3.
13. Coenen S, Van Royen P, Van Poeck K, et al. Acute hoest. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Domus Medica 2002; herziening 2011.
14. Elinck C, Vints A, Sibille Y, Gérard B. Aanpak van acute exacerbaties van COPD in de ambulante praktijk. BAPCOC, februari 2009.