Achtergrond

Cytisine en varenicline zijn partiële nicotine-receptoragonisten. Zij veroorzaken enerzijds (als agonist) een vrijzetting van dopamine (zoals nicotine), waardoor de dervingsverschijnselen bij rookstop verminderen. Anderzijds zorgen zij (als antagonist) voor een afname van de bevrediging door roken. Deze dubbele werking zou theoretisch het stoppen met roken moeten vergemakkelijken.

Samenvatting

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL
• auteurs van studierapporten

Geselecteerde studies

• gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies met follow-up van minstens zes maanden
• zes placebogecontroleerde studies met varenicline (drie hadden tevens een onderzoeksarm met bupropion)
• één studie met cytisine.

Bestudeerde populatie

• aantal deelnemers: van 370 tot 1 200
• jongvolwassenen (gemiddelde leeftijd van 40 tot 50 jaar)
• goede gezondheid (exclusie van lichamelijke en psychiatrische morbiditeit)
• gemiddeld >20 sigaretten per dag;
• bereidheid om te stoppen
• onderzoeksgroepen onderling niet verschillend.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomst: biochemisch bevestigde (concentratie CO gemeten in de uitgeademde lucht) rookstop minstens zes maanden na het starten van de behandeling.

Resultaten

• vier studies met varenicline versus placebo onderzochten hoeveel deelnemers er blijvend waren gestopt met roken één jaar na het starten van de behandeling: de gepoolde OR voor varenicline versus placebo was 3,22 (95% BI 2,43 tot 4,27) en voor varenicline versus bupropion 1,66 (95% BI 1,28 tot 2,16);
• twee studies met varenicline zijn niet in de meta-analyse opgenomen (één veiligheidsstudie en één hervalstudie);
• meest gerapporteerd ongewenst effect: tijdelijke milde tot matige nausea
• één studie met cytisine versus placebo: OR voor rookstop na 24 maanden van 1,77 (95% BI 1,30 tot 2,40).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat varenicline versus placebo de kans op succesvol stoppen met roken ongeveer verdrievoudigt. Uit de tot nog toe beschikbare gegevens blijkt ook dat varenicline effectiever is dan bupropion. Over de effectiviteit van varenicline in de preventie van herval zijn onvoldoende gegevens beschikbaar (één studie). Of varenicline ook beter is dan nicotinevervangers is niet onderzocht. Er zijn op dit ogenblik onvoldoende gegevens (één studie) over de effectiviteit van cytisine.

Financiering

De meta-analyse was niet gesponsord door de farmaceutische industrie of door een andere belangengroep.

Belangenvermenging

De auteurs verklaren geen banden te hebben met de farmaceutische industrie of met andere belangengroepen.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

In de meta-analyse over varenicline zijn vier studies samengebracht: in totaal kregen 1 082 deelnemers varenicline en 941 placebo. Deze studies waren methodologisch van goede kwaliteit: dubbelblind met correcte randomisering, een voldoende lange follow-up en rookstop bevestigd aan de hand van CO-metingen in de uitgeademde lucht. De totale deelnemersuitval was groter in de placebo- dan in de vareniclinegroep. Alle analyses gebeurden volgens intention-to-treat. Bij sensitiviteitsanalyses om de invloed van de deelnemersuitval in te schatten, bleef varenicline superieur aan placebo.

Varenicline beter?

Blijvend stoppen met roken blijkt erg moeilijk. Zelfs met een intensieve begeleiding bij sterk gemotiveerde mensen zal slechts één op dertien blijvend stoppen met roken (1). Beschikbare farmacologische hulpmiddelen waren tot nu toe nicotinevervangers en bupropion. Beide zijn ongeveer even effectief met ongeveer een verdubbeling van de stoppercentages ten opzichte van placebo (2,3). Bijkomende effectievere middelen zijn dan ook welkom. Met varenicline stopte 21,4% van de deelnemers en met placebo 8%. Met nicotinevervangers is het gemiddelde stoppercentage 16,9% t.o.v. 8% met placebo (OR 1,59; 95% BI 1,15 tot 2,19) (2), met bupropion 19% ten opzichte van 10,2% met placebo (OR 1,94; 95% BI 1,72 tot 2,19) (3). Varenicline lijkt het dus beter te doen; de betrouwbaarheidsintervallen van de OR’s overlappen net niet. Dit verschil is niet onbelangrijk gezien het grote aantal rokers. Toch moeten we deze resultaten voorzichtig interpreteren. Alle studies met varenicline zijn gefinancierd door de producent (Pfizer) en recente systematische reviews tonen aan dat zelfs bij methodologisch correct uitgevoerde studies de resultaten vaker in het voordeel van het product van de sponsor uitvallen, dan wanneer de studie door een andere instantie gefinancierd wordt (4).

Ongewenste effecten

Vooral milde tot matige nausea wordt gemeld, maar andere aan varenicline toegeschreven ongewenste effecten zijn constipatie, slaapstoornissen, hoofdpijn en abnormale dromen (5). Deze verdwijnen meestal in de loop van de behandeling. De ongewenste effecten nemen toe bij gelijktijdig gebruik van nicotine, een probleem dat kan optreden als mensen toch roken. Varenicline is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap en voorzichtigheid is geboden bij nierinsufficiëntie. Omdat een licht toegenomen incidentie van hartaandoeningen bij het gebruik van varenicline werd geconstateerd, waarschuwt de FDA dat cardiotoxiciteit niet uitgesloten kan worden (5). Ook bij gebruik van bupropion en nicotinevervangers zijn ongewenste effecten beschreven. Het is op dit ogenblik nog niet duidelijk of varenicline meer of minder veilig is en postmarketinggegevens van meer gebruikers en op langere termijn zijn nodig. Ondertussen blijft waakzaamheid geboden.

Andere studies

Recentelijk verscheen een nieuwe, relatief kleine (251 deelnemers), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, die de veiligheid van varenicline over één jaar onderzocht. Ongewenste effecten waren: nausea (40%), abnormale dromen (22,7%) en slaapstoornissen (19,1%). Voor de meeste mensen was dit echter geen reden om de therapie te onderbreken. Ook in deze studie stopten meer deelnemers met varenicline dan met placebo (na zeven dagen: 37,7% met varenicline versus 7,9% met placebo) (6). Over de werking van cytisine verscheen in 2006 een meta-analyse met tien studies (uitgevoerd tussen 1967 en 2005 in Bulgarije, Duitsland, Polen en Rusland), die een effect bij rookstop aantoonden. Slechts vier ervan waren gecontroleerde studies en dan nog van slechte kwaliteit (7).

Voor de praktijk

Roken is een ernstige bedreiging voor de gezondheid en elk product dat de kans op stoppen verhoogt, ook al is het slechts in geringe mate, kan betekenen dat duizenden mensen méér erin slagen. Voorwaarde is wel dat het product effectief en voldoende veilig is. De resultaten van de eerste studies met varenicline zijn veelbelovend, maar het aantal studies is nog te beperkt om de plaats ervan in het arsenaal van farmacotherapeutische middelen voor rookstop te kunnen bepalen. Meer studies, met onafhankelijke financiering, die vergelijken met bestaande rookstopbehandelingen, zijn nodig om uit te maken of dit product de aanzienlijk hogere kostprijs (€3,18 per dag) ook waard is (ter vergelijking: bupropion 300 mg/dag kost € 1,96 en de hoogste gedoseerde nicotinepatch kost €2,38).

Besluit van Minerva

Deze meta-analyse toont aan dat varenicline de kans op blijvende rookstop na één jaar verdrievoudigt ten opzichte van placebo. Varenicline is in vergelijkende studies effectiever dan bupropion. Er zijn geen vergelijkende studies met nicotinevervangers. Het belangrijkste ongewenste effect is nausea. Er zijn slechts vier studies opgenomen in de meta-analyse (alle gesponsord door de producent), de ervaring met dit product is van korte duur en de kostprijs is hoog. In afwachting van meer gegevens over veiligheid blijft waakzaamheid geboden.

Deze meta-analyse kan geen uitspraak doen over cytisine (slechts één studie).

Referenties

1. Coleman T. ABC of smoking cessation. Use of simple advice and behavioural support. BMJ 2004;328:397-9.
2. Silagy C, Lancaster T, Stead L, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004, Issue 3.
3. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 1.
4. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326:1167-70.
5. Varénicline. Sevrage tabagique: pas mieux que la nicotine. Rev Prescr 2006;26:645-8.
6. Williams KE, Reeves KR, Billing Jr CB, et al. A double-blind study evaluating the long-term safety of varenicline for smoking cessation. Curr Med Res Opin 2007;23:793-801.
7. Etter JF. Cytisine for smoking cessation: a literature review and meta-analysis. Arch Intern Med 2006;166:1553-9.

Producten

Bupropion = Zyban®

Cytisine = Tabex®

Varenicline = Champix®