Samenvatting

Achtergrond

Voor kinderen tot zes jaar gebruikt men routinematig een acellulair kinkhoestvaccin samen met difterie- en tetanustoxines (in plaats van het vroegere volledig cellulaire kinkhoestvaccin). Dit gecombineerde vaccin blijkt effectief en veilig te zijn. Door een afname van de immuniteit wordt bij adolescenten en volwassenen opnieuw een stijging van de incidentie van kinkhoest vastgesteld. De diagnosestelling (zowel klinisch, microbiologisch als serologisch) van een infectie met Bordetella pertussis is moeilijk, wat leidt tot onderrap- portering. Alleen bij pasgeborenen die nog geen twee dosissen van het vaccin hebben gekregen, kan de aandoening ernstig en soms fataal aflopen 1.

Bestudeerde populatie

Men rekruteerde in acht centra in de V.S. 2 781 gezonde personen tussen 15 en 65 jaar (een gemiddelde leeftijd van 34,8 jaar), onder wie 67% vrouwen en 32% gezondheidswerkers. Exclusiecriteria waren: immuundeficiëntie, chronische aandoeningen, kinkhoest of vaccinatie voor kinkhoest in de laatste vijf jaar, immunoglobulines of bloedproducten in de laatste drie maanden, recente erythromycine- of verwante antibioticatherapie en overgevoeligheidreacties op eerdere vaccins.

Onderzoeksopzet

In een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde studie kregen 1 391 personen een acellulair kinkhoestvaccin en 1 390 controlepersonen een hepatitis A-vaccin eenmalig intramusculair toegediend. De deelnemers registreerden tot veertien dagen na de vaccinatie alle neveneffecten en koorts in een dagboek. Serologische titers werden bepaald vóór en tevens een maand en een jaar na de vaccinatie. Gedurende 2,5 jaar werden de deelnemers tweemaandelijks opgebeld om alle ziekte-episodes met hoest te registreren. Iedere episode >5 dagen werd klinisch, serologisch en microbiologisch (cultuur en PCR op neusaspiraat) geëvalueerd.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de werkzaamheid van het vaccin ter preventie van pertussis. Een infectie met pertussis werd gedefinieerd als een ziekteperiode met een aanslepende hoest (>5 dagen), ontstaan één maand of langer na de vaccinatie en bevestigd met een positieve serologie of microbiologie binnen de veertien dagen na de start van de ziekteperiode. Verder evalueerde men de veiligheid van het vaccin en de incidentie van pertussis.

Resultaten

De mediane follow-up was 22 maanden. Er was geen verschil tussen beide groepen in cumulatieve incidentie of als incidentiecijfer. De cumulatieve incidentie (syn: 'risico') is de 'proportie' van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. Het incidentiecijfer wordt berekend door het aantal nieuwe zieken in een bepaalde periode te delen door de ‘populatie at risk’. De populatie at risk wordt bepaald door het totaal aantal tijdseenheden dat alle personen in het onderzoek het risico liepen om de ziekte te ontwikkelen, zoals per 1.000 patiëntjaren. Bijvoorbeeld, in een studie over het optreden van ernstige gastrointestinale bloedingen bij gebruik van NSAID’s worden bij 16 patiënten gastrointestinale bloedingen vastgesteld. De duur van de studie is 9 maanden, maar niet alle patiënten worden even lang opgevolgd. Men telt de duur van follow-up van alle patiënten bij elkaar op en komt tot een totaal van 8.000 patiëntjaren; het incidentiecijfer in deze populatie is dus 16/8.000 of 2/1.000 patiëntjaren.">incidentie van ziekteperiodes met >5 dagen hoest. In totaal ging het om 2 672 episodes met een gemiddelde duur van 24 dagen of 0,63 episode per persoonjaar. Tien episodes, waarvan negen in de controlegroep, voldeden aan de definitie van kinkhoest. De werkzaamheid van het vaccin was 89% (95% BI 19 tot 99) en 92% (32 tot 99) na correctie voor de duur van de ziekteperiode. In vergelijking met andere ziekteperiodes met verlengde hoest kwam pertussis eerder voor bij jongere deelnemers (p=0,027), duurde de hoest langer (p<0,001) en ging hij minder gepaard met koorts (p=0,047). Op basis van de negen kinkhoestgevallen bij 2 444 personen in de controlegroep kan men een incidentie berekenen van 370 gevallen per 100 000 personen per jaar. Er werden geen ernstige neveneffecten (kanker, hospitalisatie of overlijden) of neonatale anomalieën toegeschreven aan het pertussisvaccin.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het acellulaire pertussisvaccin werkzaam is bij adolescenten en volwassenen, en beweren dat het routinematige gebruik ervan de incidentie van pertussis en de transmissie op kinderen kan reduceren.

Financiering

GlaxoSmithKline

Belangenvermenging

Enkele auteurs ontvingen vergoedingen van Glaxo- SmithKline en Sanofi Pasteur.

Bespreking

Methodologische opmerkingen

Dit is een goed uitgevoerde RCT, maar met enkele beperkingen. Omwille van de moeilijke diagnose van kinkhoest, zowel klinisch als microbiologisch, heeft de studie een lage incidentie van bewezen symptomatische pertussisgevallen, wat resulteert in brede betrouwbaarheidsintervallen. Afgeleide incidentiecijfers voor de gehele populatie hebben dezelfde beperkingen. Afhankelijk van de diagnostische criteria variëren de cijfers in de studie van 370 symptomatische pertussisgevallen per 100 000 per jaar tot 450 gevallen per 100 000 per jaar. Andere studies spreken van 150 tot 507 gevallen per 100 000 per jaar in de leeftijd 10-49 jaar met een groot verschil van jaar tot jaar 2. Uitgaande van de hier aangetoonde effectiviteit van 92% (95% BI 32 tot 99) kan men voor een incidentie van 370 per 100 000 per jaar een NNV berekenen van 294 (95% BI 845 tot 273). De hoogste incidentie wordt momenteel vastgesteld bij adolescenten, namelijk 1 202 typische kinkhoestgevallen per 100 000 per jaar 3. Niet gepubliceerde data uit de studie zouden erop wijzen dat asymptomatische infecties (alleen seroconversie) vijftot tienmaal vaker voorkomen dan symptomatische. De werkzaamheid van het vaccin tegen die asymptomatische infecties is niet gerapporteerd.

Een andere beperking van de studie is de brede leeftijdsrange (15-65 jaar) waarover men uitspraken probeert te doen. Tot nu toe werd geen onderzoek gedaan bij 65-plussers. Daarnaast bedraagt de followup slechts 2,5 jaar (gemiddeld 22 maanden). Op basis van deze studie kunnen we dus niet weten om de hoeveel jaar hervaccinatie nodig is. Studies bij kinderen tonen aan dat de immuniteit zes jaar na de basisvaccinatie (drie dosissen) onvoldoende wordt 3. Nevenwerkingen worden in de studie niet besproken. Alleen voor de ernstige complicaties was er geen verschil tussen de beide groepen en geen enkel neveneffect kon gecorreleerd worden met het pertussisvaccin. Langdurige postmarketing follow-up is dus aangewezen.

Belang van vaccinatie bij volwassenen

Het in de studie gebruikte acellulaire pertussisvaccin bevat een derde van de dosis die voor jonge kinderen wordt gebruikt. Dat nieuwe type vaccin vervangt het oude ‘whole cell’-vaccin dat onvoldoende werkzaam was bij volwassenen en te veel neveneffecten had. Het in de studie gebruikte acellulaire vaccin is enkel op de markt als herhalingsinenting in combinatie met tetanus en difterie toxines (Boostrix®). Tot nu toe zijn nog geen klinische studies gepubliceerd met dit gecombineerde vaccin bij volwassenen. Bij kinderen is het voldoende immunogeen en werkzaam 1. Het vaccin vermindert de ernst van de infectie en dus ook de besmettelijkheid, zonder ze volledig tot nul te kunnen herleiden 3. De belangrijkste rol van het vaccin is mogelijk het beschermen van zwakkere contactpersonen. Volledige uitroeiing van pertussis via een doorgedreven immunisatie is echter niet mogelijk 3. Vandaar dat het de meest voor de hand liggende strategie is om de ouders en mogelijk andere niet-immune contactpersonen van pasgeborenen (personeel in kinderdagverblijven, pediatrische diensten en grootouders) te hervaccineren. Die strategie geeft de laagste NNV, 70% reductie van typische kinkhoestgevallen in de leeftijdsgroep van nul tot drie maanden en heeft de hoogste kans tot slagen door de sterke motivatie van kersverse ouders 3. Over het nut van hervaccinatie bij adolescenten kan men discussiëren. Momenteel is de incidentie van pertussis in deze groep het hoogst 1,3. Vaccinatie zou de incidentie van typische kinkhoestgevallen doen dalen met 26%. Daar staat tegenover dat de infecties in deze leeftijdsgroep lastig, maar niet dodelijk zijn en dat het aantal pertussisgevallen licht zal toenemen in de oudere leeftijdsgroepen. De Hoge Gezondheidsraad 4 en de CDC 1 bevelen momenteel, naast de bestaande basisvaccinatie van jonge kinderen, hervaccinatie met het nieuwe type pertussisvaccin aan van zowel adolescenten als contactpersonen van pasgeborenen.

Besluit

Uit deze studie blijkt dat een acellulair pertussisvaccin voldoende werkzaam is bij adolescenten en volwassenen. Specifieke doelgroepen en de optimale termijn voor hervaccinatie kunnen niet uit deze studie worden afgeleid. Theoretisch zijn contactpersonen van jonge zuigelingen de voornaamste doelgroep voor een herhalingsinenting.  

1. Broder KR, Cortese MM, Iskander JK, et al. Preventing tetanus, diphtheria, and pertussis among adolescents: use of tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid and acellular pertussis vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2006;55:1-34.
2. Strebel P, Nordin J, Edwards K, et al. Populationbased incidence of pertussis among adolescents and adults, Minnesota, 1995-1996. J Infect Dis 2001;183: 1353-9.
3. Van Rie A, Hethcote HW. Adolescent and adult pertussis vaccination: computer simulations of five strategies. Vaccine 2004;22:3154-65.
4. www.gezondheid.be