Samenvatting

Achtergrond

Atypische neuroleptica worden in toenemende mate gebruikt in de behandeling van demente bejaarden met gedragsstoornissen. Algemeen wordt gepropageerd dat de atypische neuroleptica effectiever zijn en minder extrapiramidale bijwerkingen hebben dan de typische neuroleptica. Literatuurgegevens over hun effectiviteit en veiligheid bij bejaarden zijn echter schaars.

Methode

Geraadpleegde bronnen

De onderzoekers zochten naar abstracts in Medline (1966 tot september 2003), in Embase (1980 tot september 2003), in de Cochrane Library (Issue 1, 2003), in referentielijsten en via klinische experts.

Geselecteerde studies

Men includeerde dubbelblinde RCT’s die het gebruik van de orale atypische neuroleptica (clozapine, risperidon, olanzapine, quetiapine) onderzochten ten opzichte van placebo en ten opzichte van typische neuroleptica, in de behandeling van gedrags- en psychologische stoornissen bij dementerende patiënten. Twee reviewers evalueerden op gestandaardiseerde wijze iedere studie onafhankelijk van elkaar.

Bestudeerde populatie

In deze review werden in totaal 1 570 dementerende patiënten met gedragsstoornissen en psychologische symptomen, zoals verbale en fysieke agressie, agitatie, psychotische symptomen (hallucinaties en wanen), slaapstoornissen en ronddolen opgenomen. Meer dan 96% van de deelnemers verbleef in een instelling, 76,3% leed aan de ziekte van Alzheimer en hun (gewogen) gemiddelde leeftijd was 82,3 jaar.

Uitkomstmeting

De meetschalen die men gebruikte om het effect en de bijwerkingen te evalueren, alsook de definities van klinische respons, verschilden per studie.

Resultaten

Vijf dubbelblinde RCT’s werden behouden: vier studies onderzochten risperidon (ten opzichte van placebo in twee studies, ten opzichte van haloperidol in één studie en ten opzichte van placebo zowel als haloperidol in één studie). Olanzapine werd slechts in een placebogecontroleerde studie onderzocht. In twee van de drie studies die risperidon (gemiddeld ongeveer 1 mg/dag) vergeleken met placebo, zag men over een periode van twaalf maanden een kleine, doch statistisch significante verbetering van de BEHAVE-AD-schaal in het voordeel van risperidon. In één studie werd voor risperidon een dosisafhankelijke toename van extrapiramidale symptomen waargenomen vanaf 2 mg/dag. De twee studies die haloperidol (gemiddeld ongeveer 1 mg/dag) met risperidon (gemiddeld ongeveer 1 mg/dag) vergeleken, toonden na twaalf maanden geen verschil op de BEHAVE-AD-schaal. Risperidon ging wel gepaard met minder extrapiramidale symptomen. Olanzapine (5 mg/dag en 10 mg/dag) ging in vergelijking met placebo na zes maanden gepaard met een significante verbetering op de NPI-NH-schaal. Dit effect werd niet waargenomen voor 15 mg/dag. Olanzapine gaf aanleiding tot meer somnolentie en gangstoornissen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het gebruik van atypische neuroleptica voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementerende patiënten weinig onderzocht is, en dat er weinig evidentie bestaat dat deze effectiever en veiliger zouden zijn dan de typische neuroleptica.

Financiering

De review werd gesponsord door een werkingskrediet van de ‘Canadian Institutes of Health Research’ (CIHR) en een ‘CIHR Chronic Disease New Emerging Team’-beurs.

Belangenvermenging

De studiebeurs van de eerste auteur werd gedeeltelijk gesponsord door Eli Lilly. Een medeauteur ontving honoraria van Janssen-Ortho, Pfizer en Novartis. Alle geïncludeerde studies werden gesponsord door farmaceutische firma’s.

Bespreking

Weinig studies

Het feit dat slechts vijf RCT’s werden geïncludeerd in deze systematische review is niet alleen een bewijs van schaarste aan studies binnen de populatie van dementerende patiënten, maar evenzeer van een gebrek aan kwalitatief hoogstaande studies binnen het domein van de psychofarmaca in het algemeen. Voor olanzapine ontbreken vergelijkende studies met de typische neuroleptica, maar vergelijkende studies tussen de atypische neuroleptica onderling zijn er evenmin. Uitspraken omtrent de relatieve veiligheid en effectiviteit van de verschillende atypische neuroleptica zijn dan ook op weinig harde evidentie gebaseerd. Een recent overzicht in Clinical Evidence over gedragsstoornissen bij dementerenden includeerde dezelfde studies en kwam tot hetzelfde besluit (1). De kwaliteit van de vijf geïncludeerde RCT’s is goed, zoals blijkt uit de vrij hoge Jadad-kwaliteitsscores voor randomisering, blindering en beschrijving van patiënten bij wie de studie vroegtijdig werd beëindigd. ‘Concealment of allocation’ werd slechts in twee studies beschreven, zodat ‘allocation bias’ voor de overige studies niet kan worden uitgesloten. Een bijkomende reden voor bezorgdheid is het feit dat alle studies met atypische neuroleptica door farmaceutische firma’s zijn gesponsord en geïnitieerd.

Heterogeniteit van uitkomsten

De vergelijkbaarheid tussen de vijf studies wordt bemoeilijkt door de heterogeniteit in het meten van klinische eindpunten.Vijf verschillende meetschalen werden gehanteerd om de effectiviteit van de ingestelde behandeling te evalueren. Het is ook niet duidelijk welke verandering op de gebruikte meetschalen overeenkomt met een klinisch significante respons. Daarenboven werden multipele vergelijkingen uitgevoerd op meerdere subschalen, wat aanleiding kan geven tot een inflatie van de type-I-fout (dat wil zeggen onterecht aannemen dat er een verschil bestaat). Slechts drie van de vijf studies gebruikten statistische methodes om hiervoor te corrigeren. Ook hier stelt zich de vraag naar de klinische relevantie bij het vinden van kleine verschillen in deze subschalen. Om de extrapiramidale symptomen te evalueren werden eveneens meerdere scoresystemen gebruikt. Dezelfde opmerkingen zijn hier dus van toepassing. Opvallend in de placebogecontroleerde studies is de verbetering van de gedragsstoornissen en psychologische symptomen bij de patiënten die met placebo werden behandeld. Hiervoor zijn enkele verklaringen mogelijk: niet-farmacologische invloeden door bijvoorbeeld extra aandacht voor de patiënten in de studie of ‘regressie naar het gemiddelde’, aangezien neuroleptica meestal worden opgestart wanneer de gedragsstoornissen het meest uitgesproken zijn.

Veiligheid?

De studies werden voornamelijk uitgevoerd bij geïnstitutionaliseerde bejaarden, hetgeen de extrapoleerbaarheid van de resultaten naar de thuissituatie bemoeilijkt. De studieduur van de vijf RCT’s bedraagt maximaal twaalf weken, zodat we geen uitspraak kunnen doen over de veiligheid en effectiviteit van atypische neuroleptica op langere termijn. In dit kader moeten we waarschuwen dat er aanwijzingen zijn, afkomstig van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies, dat het gebruik van olanzapine en risperidon in de behandeling van dementiegerelateerde gedragsproblemen gepaard gaat met een verhoogd risico van cerebrovasculaire accidenten en mortaliteit.Naar aanleiding hiervan raden verschillende instanties het gebruik van olanzapine en risperidon af in de behandeling van dementiegerelateerde gedragsproblemen (2,3). Wegens het ontbreken van studies kan de vraag niet beantwoord worden of de typische neuroleptica minder kans op cerebrovasculaire accidenten en mortaliteit geven dan de atypische neuroleptica. Bijkomende reden voor bezorgdheid bij de atypische neuroleptica is de toenemende evidentie dat ze gepaard kunnen gaan met metabole afwijkingen, zoals een verstoord glucosemetabolisme en hyperlipidemie (4).

Plaats van niet-medicamenteuze aanpak

Naast de medicamenteuze aanpak van gedrags- en psychologische stoornissen bij dementerende bejaarden is het belangrijk te wijzen op de plaats van nietfarmacologische interventies. Een voorbeeld is realiteitsoriëntatie, hetgeen effectief is in zowel de preventie als de behandeling van agitatie bij demente bejaarden (5). Ten slotte dient gewezen te worden op het belang van het stopzetten van neuroleptica bij dementie. Uit studies is immers gebleken dat dit geen toename van gedragsproblemen veroorzaakt en gepaard kan gaan met een verbetering van de cognitieve functie en het affect (6,7). Het succes van systematische campagnes in Nederland om neuroleptica af te bouwen bij bejaarden in rusthuizen bewijst dat dit een haalbare strategie is in de dagelijkse klinische praktijk.

Besluit

Uit deze systematische review blijkt dat er geen wetenschappelijke argumenten zijn om de atypische neuroleptica te verkiezen boven de typische neuroleptica voor de behandeling van gedragsstoornissen en psychologische symptomen bij dementerende bejaarden.

1. Warner J, Butler R, Arya P. Dementia. Clin Evid 2004;11:1250-77.
2. EMEA public statement on the safety of olanzapine, 9 March 2004.
3. Committee on Safety of Medicines urgent message on atypical antipsychotic drugs and stroke, 9 March 2004.
4. Lindenmeyer JP, Czibor P,Volavka J. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2003;160:290-6.
5. Spector A, Orrell M, Davies S, Woods B. Reality orientation for dementia. (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.
6. Avorn J, Soumerai SB, Everitt DE, et al. A randomized trial of a program to reduce the use of psychoactive drugs in nursing homes. N Engl J Med 1992;327:168-73.
7. Van Reekum, Clarke D, Conn D, et al. A randomized, placebo-controlled trial of the discontinuation of longterm antipsychotics in dementia. Int Psychogeriatr 2002;14:197-210.

Productnamen

Risperidon: Risperdal®

Olanzapine: Zyprexa®

Clozapine: Leponex®

Quetiapine: Seroquel®

Haloperidol: Haldol®