Samenvatting

Achtergrond

Voorkamerfibrilleren of atriale fibrillatie is de meest frequente persisterende ritmestoornis van het hart. De prevalentie in de algemene bevolking bedraagt 1,7%, maar boven de 65 jaar komt atriumfibrilleren voor bij 10% van de mensen (1) . Het is geassocieerd met een verminderde levenskwaliteit en een verhoogd risico van herseninfarct (vijfmaal) en overlijden (tweemaal) (2) . Bij de behandeling van atriumfibrilleren zijn er twee mogelijke therapeutische strategieën: ofwel het sinusritme proberen te herstellen en te behouden (ritmecontrole), ofwel atriumfibrilleren laten bestaan met controle van het ventriculaire antwoord tijdens de ritmestoornis (frequentiecontrole). Hoewel op het eerste gezicht ritmecontrole de voorkeur geniet (herstel van de normale elektrische functie van het hart) waren er tot de AFFIRM- en RACE-studies geen gerandomiseerde studies die het effect van beide behandelingsstrategieën op harde eindpunten vergeleken.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 4 060 patiënten geïncludeerd met paroxismaal persisterend atriumfibrilleren en een volgens de inschatting van de onderzoekers verhoogd risico van overlijden of herseninfarct. De gemiddelde leeftijd bedroeg 70 jaar (SD 9) en hypertensie en coronaire hartziekte waren de belangrijkste cardiovasculaire comorbiditeit bij respectievelijk 60% en 26% van de deelnemers; 23% had een voorgeschiedenis van hartfalen. In 35% van de gevallen ging het om een eerste episode van atriumfibrilleren en 18% van de patiënten werd reeds vroeger behandeld met een anti-aritmicum. De groep met ritmecontrole en de groep met frequentiecontrole waren vergelijkbaar qua leeftijd, geslacht, cardiovasculaire comorbiditeit en duur van atriumfibrilleren.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde multicenterstudie werden de patiënten verdeeld in twee groepen. In de frequentiecontrolegroep (n=2 027) streefde men door gebruik van a-blokkers, calciumantagonisten (verapamil en diltiazem) en/of digoxine naar een hartfrequentie van 80/min in rust en 100/min na zes minuten wandelen. In de ritmecontrolearm (n=2 033) trachtte men het sinusritme te herstellen met amiodaron, klasse I anti-aritmica en/of sotalol. In beide groepen streefde men naar een INR van 2 tot 3 met warfarine. In de ritmecontrolegroep mocht de behandeling met warfarine worden gestopt bij behoud van sinusritme gedurende één maand.

Uitkomstmeting

Totale mortaliteit was het primaire eindpunt. Het secundaire eindpunt was een combinatie van dood, ischemisch en hemorragisch CVA en hartstilstand. Men voerde een intention-to-treat analyse en een subgroepanalyse uit.

Resultaten

De gemiddelde follow-up was 3,5 jaar. Gedurende de studie stapten 248 patiënten van de frequentiecontrole over naar de ritmecontrolegroep (meestal omwille van symptomen of hartfalen) en 594 patiënten in de omgekeerde richting (meestal omwille van de onmogelijkheid tot behoud van sinusritme of intolerantie voor de geneesmiddelen). Warfarine werd voorgeschreven aan 85% van de frequentiecontrolegroep en 70% van de ritmecontrolegroep. Na vijf jaar had 25% van de frequentiecontrolegroep een sinusritme en 80% een aanvaardbare hartfrequentie. Daarentegen had in de ritmecontrolegroep 63% een sinusritme. Na vijf jaar was de mortaliteit enigszins hoger in de ritmecontrolegroep 23,8% (356 overlijdens) vergeleken met de frequentiecontrolegroep 21,3% (310 overlijdens), maar dit verschil was niet significant (HR 1,15; 95% BI 0,99 tot 1,34; p=0,08). Er was evenmin een significant verschil voor het secundaire eindpunt (p=0,33). Er waren significant meer torsades de pointes (0,8% versus 0,2%; p=0,007) en hospitalisaties (80% versus 73%; p<0,001) in de ritmecontrolegroep. Andere cardiale en niet-cardiale nevenwerkingen waren niet significant verschillend. Subgroepanalyse toonde aan dat de trend voor een hoger risico van overlijden in de ritmecontrolegroep vooral duidelijk was bij oudere patiënten (>65 jaar) en patiënten met coronair lijden of hypertensie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat ritmecontrole geen voordeel in overleving biedt ten opzichte van frequentiecontrole. Een voordeel van frequentiecontrole is het geringer aantal nevenwerkingen. Anticoagulatie dient bij deze patiënten met een hoog risico te worden voortgezet.

Financiering

De studie werd gefinancierd door het ‘National Heart Lung and Blood Institute’ (V.S.).

Belangenvermenging

De auteurs hebben financiële banden met verschillende farmaceutische firma’s zoals Medtronic, Cardiome Pharma, AstraZeneca, Proctor & Gamble, Orion Pharma, Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Synthelabo, 3-M Pharmaceuticals, Pfizer, Solvay, CryoCor, Bayer, Novartis.

Bestudeerde populatie

In de RACE-studie werden 522 patiënten geïncludeerd met paroxismaal persisterend (niet langer dan één jaar aanhoudende episode) atriumfibrilleren of atriumflutter, die de afgelopen twee jaar ten minste éénmaal met elektrische cardioversie werd behandeld. De gemiddelde leeftijd bedroeg 68 jaar (SD 9). De helft van de deelnemers had een voorgeschiedenis van hartfalen en 26% tot 29% een voorgeschiedenis van hypertensie. In de frequentiecontrolegroep had 43% en in de ritmecontrolegroep 55% (p=0,007) een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte.

Onderzoeksopzet

In de ritmecontrolegroep (n=266) werd na elektrische cardioversie gestart met 160 tot 320 mg sotalol. Een eerste herval werd behandeld met elektrische cardioversie gevolgd door 200 tot 300 mg flecaïnide of 450 tot 900 mg propafenon, een tweede herval door elektrische cardioversie en 600 mg amiodaron. In de frequentiecontrolegroep (n=256) werden a-blokkers, niet-dihydropyridine calciumantagonisten of digoxine (alleen of in combinatie) voorgeschreven met als streefwaarde een kamerantwoord in rust <100/min. In beide groepen streefde men naar een INR van 2,5 tot 3,5 door gebruik van acenocoumarol of fenprocoumon. Indien na één maand in de sinuscontrolegroep sinusritme werd vastgesteld, kon de behandeling met perorale anticoagulantia vervangen worden door 80 tot 100 mg aspirine.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van cardiovasculair overlijden, hartfalen, trombo-embolische complicaties, bloedingen, pacemaker-implantaties en ongewenste effecten van anti-aritmica.

Resultaten

De gemiddelde follow-up was 2,3 jaar. Op het einde van de studie had 39% van de ritmecontrolegroep een sinusritme versus 10% van de frequentiecontrolegroep. De hartfrequentie bij rust was significant lager in de ritmecontrolegroep. Het aantal primaire eindpunten was hoger in de ritmecontrolegroep (44 patiënten, 22,6%) dan in de frequentiecontrolegroep (60 patiënten, 17,2%), maar dit verschil was niet significant (ARR -5,4; 95% BI -11,0 tot 0,4). De cardiovasculaire mortaliteit bedroeg 7% in de frequentiecontrolegroep en 6,8% in de ritmecontrolegroep (ARR 0,2; 95% BI -3,4 tot 3,9). Subgroepanalyse toonde aan dat de trend van een hoger risico van het primaire eindpunt in de ritmecontrolegroep vooral duidelijk was bij vrouwen en patiënten met hypertensie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat frequentiecontrole niet minderwaardig is aan ritmecontrole in de preventie van mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit en dat dit een geschikte behandeling kan zijn bij herval van atriumfibrillatie na elektrische cardioversie.

Financiering

De studie werd gefinancierd door het Nederlands Centrum voor Zorgverzekering, het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland en 3M Pharma.

Belangenvermenging

Twee van de auteurs rapporteren banden met de firma's 3M Pharma, Sanofi-Synthelabo en AstraZeneca.

Bespreking

Geen van beide studies toonde een voordelig effect van ritmecontrole op mortaliteit of andere belangrijke eindpunten. De onderzoekers besluiten dat frequentiecontrole een aanvaardbaar alternatief is in de behandeling van atriumfibrillatie. Het betreft evenwel de oudere patiënt met oligo-symptomatisch atriumfibrilleren, risicofactoren voor herseninfarct en een lage kans op behoud van sinusritme. In deze patiëntengroep lijkt ritmecontrole zelfs geassocieerd met meer ongunstige effecten. De bevinding dat frequentiecontrole het even goed doet als (of beter dan) sinusritmecontrole lijkt verrassend, doch meerdere factoren kunnen dit resultaat verklaren. Vooreerst blijkt uit beide studies dat sinusritmecontrole geenszins gelijk is aan (behoud van) sinusritme. In de AFFIRM-studie was na vijf jaar slechts 62,6% van de patiënten in sinusritme, daar waar in de RACE-studie slechts 39% van de patiënten sinusritme had op het einde van de studie. Ten tweede is bekend dat het gebruik van anti-aritmica in het kader van een verminderde hartspierfunctie geassocieerd is met een verhoogde mortaliteit (3,4). Ten slotte, zo blijkt ook uit beide studies, treden er ondanks herstel van sinusritme nog steeds trombo-embolische complicaties op in de ritmecontrolegroep. Dit impliceert dat bij alle patiënten met risicofactoren voor herseninfarct, ondanks klaarblijkelijk herstel van sinusritme, perorale anticoagulantia verder gegeven moeten worden.

Geen van beide studies geeft uitsluitsel over het te verkiezen geneesmiddel (-blokker, calciumantagonist of digoxine) indien geopteerd wordt voor frequentiecontrole. Wel weten we uit meerdere gerandomiseerde studies dat bij arteriële hypertensie, congestief hartfalen en coronair lijden, a-blokkers veilig gebruikt kunnen worden met een bewezen gunstig effect op morbiditeit en mortaliteit (5-7) .

Er is geen uitsluitsel over de te volgen strategie bij jonge patiënten of in het geval van sterk symptomatisch of 'de novo' atriumfibrilleren. In deze groep van patiënten lijkt ritmecontrole nog steeds de meest voor de hand liggende behandelingsstrategie. Bovendien is het mogelijk dat de nieuwere strategieën voor ritmecontrole (elektrische isolatie van de longvenen, hartstimulatie, nieuwere anti-aritmica) effectiever en veiliger zijn dan de huidige anti-aritmica. In dat geval blijft het afwachten of frequentiecontrole de vergelijking met ritmecontrole in de behandeling van atriumfibrilleren kan doorstaan.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij bejaarden met atriumfibrilleren biedt sinusritmecontrole geen voordeel ten opzichte van kamerfrequentiecontrole, noch wat morbiditeit betreft, noch wat mortaliteit betreft. Bij frequentiecontrole is de kans op nevenwerkingen kleiner. Anticoagulatie dient bij deze hoogrisicopatiënten steeds te worden voortgezet.

De redactie

1. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort: the Framingham Heart study. JAMA 1994;271:840-4.
2. the Framingham Heart study. Circulation 1998;98:946-52.
3. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). N Engl J Med 1991;324:781-8.
4. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al, for the SWORD investigators. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet 1996;348:7-12.
5. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: The metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA 2000;283:1295-302.
6. a-blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707-14.
7. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-5.

Acenocoumarol: Sintrom®

Amiodaron: Amiodarone®, Cordarone®

Digoxine: Lanoxin®

Diltiazem: Tildiem®, Progor®

Fenprocoumon: Marcoumar® Flecaïnide®