L’efficacité des fibrates pour la prévention d’événements cardiovasculaires est évaluée depuis 40 ans chez des patients en prévention primaire comme secondaire. Nous avons déjà commenté dans Minerva les résultats de deux études. La première, l’étude VA-HIT (1) montrait une réduction de risque de 22% (IC à 95% de 7 à 35%) de la survenue d’infarctus du myocarde fatal ou non chez des patients âgés avec risque cardiovasculaire élevé. La seconde, l’étude FIELD (2) n’incluait que des patients souffrant d’un diabète de type 2 et ne montrait aucun bénéfice significatif du fénofibrate pour le critère primaire composite (décès lié à une ischémie coronarienne ou survenue d’un infarctus myocardique non fatal (3).

Jun et coll (4) ont récemment publié une synthèse méthodique avec méta-analyses. Cette recherche répond aux critères de qualité recommandés pour l’extraction des données, recherche d’un biais de publication, évaluation de l’hétérogénéité. La qualité méthodologique n’est mentionnée que pour un score de Jadad, évaluation jugée insuffisante à l’heure actuelle. Les auteurs n’ont cependant pas exclu les études de qualité insuffisante (Jadad < 3) de leurs méta-analyses ni donné d’analyse de sensibilité en fonction de la validité méthodologique des études. Cette étude inclut les études effectuées au cours des 4 dernières décennies. Les résultats concernant le critère de jugement composite regroupant les événements cardiovasculaires importants (issus de 5 études) montrent un bénéfice à la limite de la signification statistique : RR de 0,90 (IC à 95% de 0,82 à 1,00 ; p=0,048) avec une hétérogénéité modérée. En excluant, dans une étude de sensibilité, l’étude avec les résultats les plus hétérogènes, la plus ancienne (1973) mais aussi la seule ne montrant pas de bénéfice d’un fibrate, l’hétérogénéité diminue et le bénéfice devient significatif. Un  bénéfice significatif est également montré pour le critère événements coronariens (n = 16) : RR de 0,87 (IC à 95% de 0,81 à 0,93 ; p<0,0001). Certaines études incluent uniquement des hommes, d’autres des sujets présentant un diabète, en prévention primaire ou secondaire. Si l’hétérogénéité statistique est faible, l’hétérogénéité clinique est fort importante.

Pour les autres critères de jugement (mortalité globale ou cardiovasculaire, décès subits, AVC, procédures de revascularisation, insuffisance cardiaque chronique), aucun bénéfice n’est observé. Deux études montrent un bénéfice des fibrates pour un critère rétinopathie ; RR de 0,63 (IC à 95% de 0,49 à 0,81 ; p<0,0001). Une analyse de méta-régression univariée montre une ampleur de bénéfice plus importante en cas de diminution des triglycérides par les fibrates.

Les auteurs s’interrogent, avec raison, quant à l’avenir des fibrates.

Par comparaison, deux méta-analyses évaluent l’efficacité des statines pour le critère de jugement incident coronarien majeur : elles montrent respectivement une RRR de 0,29 (IC à 95% de 0,167 à 0,398 ; p<0,001) en prévention primaire (5) et un RR de 0,77 (IC à 95% de 0,74 à 0,80 ; p<0,001) en prévention primaire (pas d’anamnèse d’événement cardiovasculaire) ou secondaire (6). Dans cette dernière méta-analyse, une efficacité des statines est observée en termes de réduction de la mortalité globale et cardiovasculaire en prévention secondaire. Les statines sont clairement plus efficaces que les fibrates.

Pour des patients présentant un diabète de type 2, l’ajout du fénofibrate à la simvastatine semble bénéfique pour certains critères cardiovasculaires (7). L’ajout d’un fibrate à un traitement de référence  chez des patients présentant un diabète de type 2, une triglycéridémie élevée et une HDL-cholestérolémie basse pourrait être utile, mais les preuves sont insuffisantes.

Conclusion

Cette méta-analyse de Jun M et col clôt sans doute 40 ans de recherches. Elle montre un bénéfice des fibrates à la limite de la signification statistique pour un critère composite d’événements cardiovasculaires et significatif pour les événements coronariens. Elle ne tient  pas compte de la qualité méthodologique des études (en prévention primaire et secondaire) dans ses sommations. En prévention secondaire, l’efficacité des statines en termes de mortalité globale et cardiovasculaire est par contre montrée.

Références

1. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410-8.
2. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61.
3. Lemiengre M. Les fibrates comme alternative en cas de diabète de type 2 ? MinervaF 2006;5(8):122-4.
4. Jun M, Foote C, Lv J, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:1875-84.
5. Thavendiranatham P, Bagai A, Brookhart MA, Choudry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166:2307-13.
6. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
7. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.