Résumé

Contexte

Le syndrome métabolique est défini comme une combinaison de facteurs de risque, associée à une résistance à l'insuline et à un risque majoré de pathologie cardiovasculaire et de diabète. Le rapport avec une tolérance glucidique ou une glycémie à jeun perturbée reste cependant imprécis. La mesure dans laquelle la prévention ou le traitement du syndrome métabolique par des adaptations du style de vie ou par une médication pourrait réduire le risque cardiovasculaire de patients présentant une tolérance glucidique perturbée, reste une question.

Population étudiée

Des personnes présentant un risque majoré de diabète ont été recrutées à l'aide d'un dépistage dans une population. Sont incluses les personnes de plus de 25 ans présentant une glycémie à jeun située entre 95 et 125 mg/dl, une tolérance glucidique (glycémie deux heures après ingestion orale de 75 g de glucose) perturbée, située entre 140 et 199 mg/dl et un IMC >24 kg/m². Les critères d'exclusion sont: infarctus du myocarde récent, ischémie coronarienne, maladie sévère, diabète, médication réduisant la tolérance glucidique et triglycérides >600 mg/dl. Cinquante-trois pour cent des 3 234 participants répondent à la définition du «syndrome métabolique» et ce pourcentage est constant dans les différents groupes d'âge et dans les deux sexes. La prévalence des facteurs de risque est différente en fonction du sexe et de l'âge (voir tableau 1), mais pas au sein des groupes de traitement. La sévérité du syndrome métabolique, exprimée par le nombre de facteurs de risque présents, est en moyenne de 2,6.

Tableau 1: Prévalence (nombre et pourcentage) du syndrome métabolique et des différents facteurs de risque au début de l'étude.

GJP: glycémie à jeun perturbée; * p<0,05 pour la comparaison entre tous les groupes d'âge; # p<0,05 pour la comparaison entre les deux sexes

Méthodologie

Cette étude multicentrique randomisée contrôlée répartit les participants en trois groupes. Le premier groupe reçoit des adaptations intenses du style de vie (n=1 079), le deuxième groupe reçoit deux fois par jour 850 mg de metformine (n=1 073) et le groupe contrôle reçoit des recommandations standard en rapport avec le style de vie (n=1 082). Les adaptations intenses du style de vie comportent un régime pauvre en calories et en graisses et des activités physiques avec effort modéré, telles que la marche soutenue durant au moins 150 minutes par semaine. Le but est de perdre au moins 7% du poids corporel et de maintenir ce poids jusqu'à la fin de l'étude. La pression artérielle est mesurée tous les trois mois chez tous les participants, la glycémie à jeun est déterminée tous les six mois, les triglycérides et le périmètre abdominal sont mesurés tous les ans.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est l'incidence du syndrome métabolique. L'analyse est faite en intention de traiter.

Résultats

Les participants sont suivis en moyenne durant 3,2 années (écart de 0,04 à 5,0). Après trois ans, il ne reste plus que 1 921 patients (59,4%) dans l'étude et la prévalence du syndrome métabolique croît de 55% à 61% dans le groupe placebo (p=0,003), de 54% à 55% dans le groupe metformine (p>0,2) et chute de 51% à 43% dans le groupe style de vie (p<0,001).

Patients qui ne présentent pas de syndrome métabolique au départ

Après trois ans, les personnes du groupe modifications importantes du style de vie ont développé moins fréquemment un syndrome métabolique que celles des groupes placebo et metformine (voir tableau 2). En modifiant le style de vie, l'incidence de tous les facteurs de risque du syndrome métabolique est diminuée, à l'exception d'un HDL-cholestérol bas. La metformine ne réduit que le périmètre abdominal et la glycémie à jeun. Aucun effet indésirable majeur n’est signalé. Des plaintes gastro-intestinales sont plus fréquentes dans le groupe metformine, et davantage de problèmes musculo-squelettiques sont rapportés dans le groupe style de vie.

Tableau 2: Incidence du syndrome métabolique dans les trois groupes d'étude.

* p<0,001  # p=0,03; RRR: réduction relative de risque (IC à 95%); SM: syndrome métabolique

Patients présentant un syndrome métabolique au départ

Après trois ans, 18% des sujets ne répondent plus aux critères du syndrome métabolique dans le groupe placebo, pour 23% dans le groupe metformine et 38% dans le groupe style de vie (p<0,001). Un effet significativement majoré versus placebo (p=0,002) n’est observé que dans le groupe style de vie. Tant la metformine que les adaptations de style de vie diminuent la prévalence des facteurs de risque HDL-cholestérol bas, périmètre abdominal et glucose à jeun, mais les adaptations intenses de style de vie réduisent également la pression artérielle élevée et les taux trop élevés de triglycérides.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent qu'environ la moitié des participants à cette étude présentent un syndrome métabolique au départ de l’étude. Pour les sujets ne présentant pas de syndrome métabolique initial, tant les adaptations de style de vie que la metformine peuvent retarder le développement du syndrome métabolique.

Financement

National Institutes of Health, National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Indian Health Service, Centres for Disease Control and Prevention, American Diabetes Association et les firmes Bristol-Myers Squibb et Parke-Davis.

Conflits d'intérêt

Les responsables des National Institutes of Health et des Centres for Disease Control and Prevention ont participé à l’élaboration du protocole d'étude et au rap-port concernant les résultats. Les autres sponsors n'y étaient pas impliqués. Le premier auteur est consultant chez Sanofi-Aventis et un autre auteur a reçu une bourse de Bristol-Myers Squibb.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette RCT bien menée montre l'importance des interventions sur le style de vie tant en prévention qu'en traitement du syndrome métabolique. Il y a cependant quelques limites méthodologiques. Un nombre de sorties d'étude important de 40,6% est noté après trois ans de suivi; celui-ci est cependant également réparti sur les différents bras d'étude (39,28% dans le bras placebo, 41,66% dans le bras metformine et 40,87% dans le bras style de vie intense). Il n'y a que 5,07% de sorties après un an et 6,59% après deux ans. Pourquoi tant de sorties durant la troisième année? La raison n'en est pas claire. L'article ne donne pas de précisions sur la façon dont les objectifs du programme style de vie ont été atteints, ni quels efforts ont été nécessaires pour maintenir les résultats obtenus. Il est donc impossible de savoir si cet effort est extrapolable dans un autre contexte. Les auteurs donnent une description extensive et détaillée des différents composants du syndrome métabolique présents dans cette population à haut risque, de patients présentant une tolérance glucidique perturbée, incluse dans cette étude. Les différences sont importantes en fonction de l'âge et du sexe (voir tableau 1).

Le syndrome métabolique existe-t-il vraiment?

La prévalence du syndrome métabolique dans cette étude concernant des adultes américains présentant une tolérance glucidique perturbée est plus élevée que dans la «National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III-study», qui a observé un syndrome métabolique chez 33% des américains de 50 ans et plus qui présentent une tolérance glucidique perturbée 1. Elle est aussi relativement constante dans les différentes tranches d'âge, alors que dans la population générale la prévalence (22% chez les américains de 20 ans et plus 2) semble plutôt liée à l'âge avec une prévalence qui augmente en fonction de l'âge: 12% dans la trentaine; augmentant vers 20% dans la quarantaine, 35% dans la cinquantaine et 45% chez les 60 ans et plus3. Ces calculs de prévalence sont forcément fort dépendants des critères diagnostiques utilisés. Ils ont encore été adaptés récemment par la «International Diabetes Federation» (IDF) 4. L'obésité centrale, définie par un périmètre abdominal de ≥94 cm pour les hommes (européens) et ≥80 cm pour les femmes (européennes), est devenue un critère nécessaire. Pour la population américaine, les valeurs de 102 cm (pour les hommes) et 88 cm (pour les femmes) sont cependant maintenues. La «American Diabetes Association» (ADA) a affiné également son critère diagnostique pour le prédiabète et utilise maintenant un seuil de glucose plasmatique à jeun de 5,6 mmol/L (>100 mg/dL) au lieu de >6,2 mmol/L (>110 mg/dL) 5. Ceci pourrait modifier quelque peu la prévalence enregistrée dans cette étude, cependant après recalcul, cette modification semble avoir peu d'impact sur l'incidence du syndrome métabolique dans le groupe intervention sur le style de vie.

Le syndrome métabolique existe-t-il cependant vraiment? Récemment, la «American Diabetes Association» et la «International Diabetes Federation», lors d’une déclaration commune, ont affirmé que le regroupement de facteurs de risque cardiovasculaires est certainement possible, mais que le syndrome métabolique est défini de façon imprécise, qu'il y a trop peu de certitude concernant sa pathogenèse et qu'il reste encore beaucoup de doutes concernant sa valeur en tant que marqueur du risque cardiovasculaire. Les cliniciens doivent donc évaluer et traiter les facteurs de risque cardiovasculaires séparément sans tenir compte du diagnostic de «syndrome métabolique» en tant qu'entité 6.

Résultats prometteurs

Dans cette étude, le risque de survenue de syndrome métabolique chez des personnes présentant une tolérance glucidique perturbée et recevant un placebo (soin standard) durant 3,2 ans, est de 53%, dans le groupe metformine de 47% et dans le groupe style de vie de 37%. Après calcul, cela signifie qu'en comparaison avec le placebo, sept patients (seulement) présentant une tolérance glucidique perturbée doivent être traités par adaptations drastiques du style de vie pour prévenir un seul syndrome métabolique. Pour la metformine, le NST est de 16 pour 3,2 ans. A la fin de l'étude, 18% du groupe placebo, 23% du groupe metformine et 38% du groupe style de vie ne correspondent plus aux critères du syndrome métabolique. Ceci signifie qu'en comparaison avec le placebo, il ne faut traiter que cinq patients (seulement) présentant un syndrome métabolique durant 3,2 ans avec des adaptations drastiques du style de vie pour permettre à une personne de «guérir» du syndrome métabolique. Traiter vingt patients similaires avec de la metformine obtient le même résultat. Cette étude ne permet cependant pas de déduire si les interventions évaluées permettent effectivement de réduire les cas de diabète et de maladie cardiovasculaire.

La préférence à une adaptation du style de vie?

De précédentes études ont montré que la metformine peut améliorer la résistance à l'insuline 7, mais dans le traitement de la résistance à l'insuline de l'obésité, la metformine est uniquement indiquée si le métabolisme glucidique est modifié ou en cas d'anamnèse familiale de diabète 8. Une approche multifactorielle du syndrome métabolique, avec prise en charge médicamenteuse des différents composants, est également possible 9, mais son coût, ni son effet ne sont connus.

Dans la Diabetes Prevention Study 10, sur quatre ans, le risque de développer un diabète diminue de 58% (p<0,001) dans le groupe style de vie de cette étude sur 522 patients obèses (BMI moyen de 31 kg/m²), d'âge moyen (moyenne 55 ans). Cette réduction est totalement attribuable aux changements de style de vie. Dans le Diabetes Prevention Program 11, dans le cadre duquel cette étude s'est déroulée, les interventions sur le style de vie ont également diminué l'incidence du diabète dans une population à haut risque. Une synthèse Cochrane récente évalue l'effet d'interventions sur le style de vie chez des prédiabétiques (glycémie à jeun et tolérance glucidique perturbées). A l'aide d’un régime, d'exercices physiques et de changements de comportement, une amélioration notable du poids et une chute de l'incidence du diabète sont obtenues chez des personnes prédiabétiques 12. La valeur d’une analyse qualitative des résultats de 5 168 personnes incluses au départ de neuf études reste cependant restreinte en raison de l'hétérogénéité des populations, des méthodologies et des interventions.

Conclusion

Cette étude effectuée dans le cadre du «Diabetes Prevention Program» constate qu'à peu près la moitié d'une population ayant une tolérance glucidique perturbée, présente un syndrome métabolique. Grâce à un programme intensif de modifications du style de vie (nourriture pauvre en calories et en graisses, activité physique avec effort modéré, telle que marche rapide durant au moins 150 minutes par semaine), après trois ans, une chute tant du nombre de nouveaux cas de syndrome métabolique que de ceux existant déjà est observée. La metformine à raison de 850 mg deux fois par jour donne un même effet, quoique moins important, que les adaptations du style de vie. Il persiste cependant encore des imprécisions concernant la valeur du syndrome métabolique en tant que marqueur du risque cardiovasculaire. Les facteurs de risque cardiovasculaires qui font partie des critères de définition du syndrome métabolique doivent être pris en charge en tant que tels et les adaptations du style de vie y jouent un rôle important. Le diagnostic du «syndrome métabolique» a actuellement peu d'impact sur la pratique clinique.

Références

1. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 2003;52:1210-4.
2. Park YW, Zhu S, Palaniappan L et al. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427-36.
3. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9.
4. http://www.idf.org/
5. American Diabetes Association. Screening for type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S11-4.
6. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289-304.
7. Lehtovirta M, Forsen B, Gullstrom M et al. Metabolic effects of metformin in patients with impaired glucose tolerance. Diabet Med 2001;18:578-83.
8. Iannello S, Camuto M, Cavaleri A et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glu-cose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab 2004;6:8-15.
9. Athyros VG, Mikhailidis DP, Elisaf M. Multitargeted treatment for metabolic syndrome. Annals Online 2005. http://www.annals.org/cgi/eletters/142/8/611#1606
10. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50.
11. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
12. Norris SL, Zhang X, Avenell A et al. Long-term non-pharmacological weight loss interventions for adults with prediabetes. Cochrane Database of Syst Rev 2005, Issue 2.