Bij de bespreking in 2010 van een Cochrane meta-analyse over de behandeling van persisterend astma, stelden we al de veiligheid van langwerkende bèta-2-mimetica (LABA, waaronder vilanterol) in vraag wegens een klein aantal ernstige ongewenste effecten (ernstige exacerbaties, overlijden) (1,2). In een eerdere meta-analyse van de Cochrane Collaboration (2007) stelden de auteurs dat het veiligheidsrisico zich vooral voordeed bij patiënten met astma die hun inhalatiecorticosteroïd (ICS) niet namen (3). Een derde Cochrane meta-analyse (2010) liet niet toe om te bewijzen dat de ernstige ongewenste effecten toenamen met de associatie van langwerkende bèta-2-mimetica en inhalatiecorticosteroïden (4). Cates et al. bleven in een Cochrane review (2013) voorzichtig en besloten dat ze niet met zekerheid kunnen stellen dat de toevoeging van formoterol aan ICS geen risico’s inhoudt in vergelijking met alleen ICS (5). De 6 sterfgevallen in de formoterolgroep deden zich voor bij patiënten die ook ICS namen.

Bateman et al. publiceerden in 2014 een RCT die opnieuw risico’s en baten afweegt van de associatie LABA + ICS versus alleen ICS voor de preventie van ernstige exacerbaties bij astmapatiënten (6). Ze randomiseerden 2 019 patiënten (> 12 jaar) met in het jaar vóór de studie minstens 1 ernstige exacerbatie die leidde tot een ziekenhuisopname of het gebruik van systemische corticosteroïden gedurende meer dan 3 dagen. De interventie bestond uit fluticason 100 μg versus fluticason + vilanterol 100/25 μg eenmaal per dag ’s avonds. De studieduur varieerde van 24 tot 78 weken. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot het optreden van een eerste ernstige astma-exacerbatie. Om met een power van 90% een risicodaling in ernstige exacerbaties te bekomen van 30% (HR 0,70) en met een type-I-fout van 5%, waren 330 events nodig. Als secundaire uitkomstmaten hanteerden de auteurs het aantal ernstige exacerbaties per patiëntjaar en de verandering van FEV1 gemeten aan het einde van het dosisinterval. De analyses gebeurden volgens intention to treat en per protocol.

In de fluticasongroep bedroeg de gecorrigeerde kans om na 52 weken een ernstige exacerbatie door te maken 15,9% versus 12,8% in de groep die fluticason combineerde met vilanterol (HR 0,795; 95% BI van 0,642 tot 0,985; p=0,036). Het aantal patiënten met minstens 1 exacerbatie verschilde niet significant (154/1 009 in de combinatiegroep en 186/1 010 in de fluticasongroep (p=0,0651)). De FEV1 verbeterde in beide groepen, maar de combinatietherapie was statistisch significant beter dan de monotherapiegroep (gemiddelde verschil van 83 tot 95 mL (p<0,001). Dat verschil ligt echter onder de klinisch relevante drempel (100 tot 140 mL).

Ondanks de randomisatie weten we niet zeker of de gemiddelde doses ICS die de patiënten innamen vóór de studie in beide groepen gelijk waren. Bij sommige deelnemers verhoogde de dosis ICS na de randomisatie en bij anderen bleef de dosis dezelfde. Dat kan tot bias hebben geleid, maar zonder de individuele gegevens is het niet mogelijk om op te sporen in welke richting.

De associatie van fluticasonfuoraat + vilanterol is nog niet vergeleken op klinisch relevante eindpunten met een andere associatie of met een ander ICS in monotherapie.

In een concurrentiële en winstgevende markt is de firma mogelijk op zoek naar een vervanger voor het patentverlies van de associatie salmeterol/fluticason.

Besluit

De vaste associatie fluticasonfuoraat + vilanterol in een eenmalige dosis per dag vermindert in beperkte mate de kans op een ernstige exacerbatie na 52 weken in vergelijking met fluticason in monotherapie (risicoverschil van 3,1%). Volgens de huidige gegevens veroorzaakt fluticason wel meer ongewenste effecten dan de andere inhalatiecorticosteroïden (7). Vilanterol is een nieuwe molecule en het blijft aangewezen om meer onderbouwde en goed gekende langwerkende bèta-2-mimetica te gebruiken.  

Merknaam

fluticason + vilanterol: Relvar®

Referenties 

1. Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ, Ducharme FM. Addition of inhaled long-acting beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naïve adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2009, Issue 4.
2. Chevalier P. Persisterend astma: LABA toevoegen aan inhalatiecorticosteroïden als initiële behandeling? Minerva 2010;9(3):28-9.
3. Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 1.
4. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2010; Issue 5.
5. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, Ferrer M, et al. Regular treatment with formoterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2013, Issue 6.
6. Bateman ED, O’Byrne WW, Busse WW, et al. Once-daily fluticasone furoate (FF)/vilanterol reduces risk of severe exacerbations in asthma versus FF alone. Thorax 2014;69:312-9.
7. Comparer pour décider. L’asthme persistant. Rev Presc 2013;33:331.