Verschillende RCT’s vergeleken een cox-2-selectief NSAID (COXIB) met de combinatie van een niet-selectief NSAID en een protonpompinhibitor (PPI) wat betreft hun respectievelijke risico van gastro-duodenale gebeurtenissen bij patiënten met een verhoogd risico of met een voorgeschiedenis van gastro-duodenaal ulcus. Minerva publiceerde in 2007 een bespreking van deze RCT’s (1-4). De resultaten van deze studies toonden aan dat het risico van recidiverend of bloedend ulcus niet geringer is met COXIB’s dan met de combinatie van een niet-selectief NSAID en een PPI aan standaarddosis.

In 2010 publiceerden Chan et al. de CONDOR-studie waarin de auteurs de relatieve waarde van celecoxib (twee maal 200 mg per dag) vergeleken met diclofenac retard (twee maal 75 mg per dag) + omeprazol (één maal 20 mg per dag) voor de preventie van hoge en lage gastro-intestinale gebeurtenissen (=primaire uitkomstmaat) (5). Deze RCT is van goede methodologische kwaliteit en duurde zes maanden. De auteurs randomiseerden 4 484 patiënten met artrose of reumatoïde artritis die gedurende minstens zes maanden regelmatig NSAID’s nodig hadden. Men includeerde enerzijds alle patiënten ouder dan zestig jaar (met of zonder voorgeschiedenis van gastroduodenaal ulcus of gastroduodenale bloeding) en anderzijds de patiënten tussen 18 en 59 jaar die langer dan 90 dagen geleden een gastroduodenale gebeurtenis meemaakten.

Niettegenstaande de talrijke exclusiecriteria (coronaire ischemie, hartfalen, perifeer vaatlijden, cerebrovasculaire aandoeningen, nierinsufficiëntie of verhoogd transaminasegehalte) stelden de onderzoekers bij 65 tot 69% van de geïncludeerde patiënten co-morbiditeit vast (o.a. diabetes, hypertensie, chronische longaandoening, anemie in de voorgeschiedenis). Negentien procent van de patiënten had een gastroduodenaal ulcus of een bloedend ulcus in de voorgeschiedenis.

In de celecoxibgroep stopte 22% van de patiënten de studie en in de diclofenacgroep 27%. Rekening houdende met deze uitval, maakten bij intention to treat analyse 0,9% van de patiënten in de celecoxibgroep (95% BI van 0,5 en 1,3) en 3,8% in de diclofenac + omeprazolgroep (95% BI van 2,9 tot 4,3) een klinisch significante hoge of lage gastro-intestinale gebeurtenis mee. De hazard ratio bedroeg 4,3 (95% BI van 2,6 tot 7,0 en p<0,0001). Volgens onze berekening komt dat overeen met een NNT van 34 (95% BI van 26 tot 50) over zes maanden. Een analyse van de verschillende componenten van de primaire uitkomstmaat leert dat het verschil vooral te wijten is aan het aantal klinisch ‘significante’ gevallen van anemie met een duidelijk gastro-intestinale oorsprong (5 in de celecoxibgroep en 24 in de diclofenac + omeprazolgroep, met inbegrip van gastroduodenale erosies) of met vermoedelijk gastro-intestinale oorsprong (10 versus 53). Een significante anemie betekende volgens het protocol en daling in hemoglobine van minstens 20 g/L of een daling in hematocriet van minstens 10%. Dat criterium is overgenomen uit een FDA-document van 2000 (6). Zonder enige referentie stelt men in deze tekst dat dergelijke verschillen kunnen optreden bij populaties die omvangrijker zijn dan in onderzoeken naar klinische gebeurtenissen (myocardinfarct, aritmieën, congestief hartfalen, syncope). De validiteit van dit criterium vraagt om bevestiging.

Om de resultaten van deze studie correct te interpreteren, moeten we rekening houden met verschillende elementen.

Om te beginnen de duur van de studie. Op basis van zijn twee vorige studies (2,7), was Chan van mening dat de incidentie van bloedend ulcus bij gebruik van celecoxib verhoogt met de duur van de behandeling. Uit de analyse van de volledige CLASS-studie in 2002 bleek reeds dat het risico verhoogde na zes maanden (8).

Het volgende element kennen we reeds: noch de associatie van een NSAID met een PPI, noch een COXIB alleen zijn vrij van alle gastro-intestinale risico’s. Ze verminderen het gastro-intestinale risico, zonder dit evenwel weg te nemen. Een PPI toevoegen aan celecoxib kan het risico van recidiverend ulcus verminderen (1,7).

NICE verspreidt een richtlijn over artrose waarbij men met het oog op kosteneffectiviteit aanbeveelt om systematisch het minst dure PPI te combineren met een NSAID (al of niet selectief) (9).

Ten slotte mogen we ook de gastro-intestinale ongewenste effecten van de NSAID’s niet vergeten. Bij patiënten die lange tijd celecoxib namen is in een meta-analyse vastgesteld dat het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, CVA, hartfalen, trombo-embolische gebeurtenissen) toenam (10,11).

Besluit

De resultaten van de CONDOR-studie lijken te wijzen op een voordeel voor celecoxib ten opzichte van diclofenac + omeprazol om hoge of lage gastro-intestinale bloedingen te voorkomen. De winst is echter vooral gebaseerd op een intermediair eindpunt (daling in hemoglobine of hematocriet) en niet op klinische gebeurtenissen. We moeten de noodzaak van een langdurige behandeling met NSAID’s (al of niet selectieve) goed afwegen tegen de mogelijke risico’s.

Referenties

1. Chevalier P. Preventie van recidiverend ulcus: COXIB of COXIB + PPI? Minerva 2007;6(8):132-3.
2. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
3. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients: results of a randomized double-blind trial. Gastroenterology 2004;127:1038-43.
4. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8.
5. Chan F, Lanas A, Scheiman J, et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010;376:173-9.
6. FDA Advisory Committee Briefing Document. Medical Officer’s Gastroenterology Advisory Committee Briefing. Division of Anti-Inflammatory, Analgesic and Ophthalmologic Drug. February 7, 2000. Products: HFD-550 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1_05_gi.pdf (geraadpleegd op 29 september 2010).
7. Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007;369:1621-6.
8. Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287-8.
9. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: national clinical guideline for care and management in adults. London: Royal College of Physicians, 2008.
10. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation 2008;117:2104-13.
11. Chevalier P. Cardiovasculair risico van celecoxib. Minerva 2008;7(8):120-1.