Samenvatting

Achtergrond

Verschillende RCT’s en meta-analyses toonden reeds aan dat subcutane toediening van heparine met een laag moleculair gewicht (LMWH) even effectief is als een continue intraveneuze toediening van ongefractioneerd heparine in de acute behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie. Veel van deze studies hebben echter belangrijke methodologische tekortkomingen. Bovendien verschillen de heparines met laag moleculair gewicht in chemische en farmacologische eigenschappen zodat studieresultaten van één molecule niet geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere moleculen. Deze studie onderzoekt het effect van enoxaparine.

Bestudeerde populatie

Van de 5.254 gescreende patiënten werden er 900 patiënten met een symptomatische DVT, bevestigd met venografie of echografie, in de studie opgenomen. Van de 900 hadden er 287 een symptomatische longembolie, bevestigd met hoge-probabiliteits-V/Q scan of positieve pulmonaire angiografie. De voornaamste exclusiecriteria waren: gebruik van heparine of warfarine langer dan 24 uur voorafgaand aan de studie, nood aan trombolytica, bestaande bloeding of verhoogd bloedingsrisico, actief maag- of duodenumulcus. De deelnemers waren tussen 18 en 91 jaar oud met een gemiddelde leeftijd van 60,7 jaar. De belangrijkste risicofactoren waren: obesitas (45%), voorgeschiedenis van DVT of longembolie (24,1%), recente chirurgische ingreep (19,7%), kanker (15,7%), varicosis (15,3%) en verlengde immobilisatie (12,9%).

Onderzoeksopzet

Deze gerandomiseerde, gedeeltelijk geblindeerde, multicenterstudie werd uitgevoerd in 74 ziekenhuizen in 16 landen. Twee groepen kregen experimenteel onderzoek spreekt men van blindering wanneer de betrokkenen of de beoordelaars van het effect niet op de hoogte zijn van de toegewezen behandeling(en). Deze procedure wordt onder meer toegepast bij interventiestudies (RCT’s) om te voorkomen dat de uitkomst van het onderzoek wordt beïnvloed.">blind ofwel 1 mg/kg enoxaparine tweemaal daags (n=312) ofwel 1,5 mg/kg enoxaparine eenmaal daags (n=298) subcutaan toegediend. De derde groep (n=290) was niet geblindeerd en kreeg continu ongefractioneerd heparine via infuus toegediend onder dagelijkse controle van PTT. Deze behandelingen werden minstens vijf dagen voortgezet. Na 72 uur werd aan de initiële behandeling warfarine toegevoegd. Wanneer de INR wordt als volgt berekend: inr = (pp/ np)ISI, waarbij pp en np de prothrombinetijd weergeven (in seconden) voor respectievelijk de patiënt en een normale onbehandelde persoon. De macht ISI is een constante, afhankelijk van het gebruikte testsysteem.">INR twee opeenvolgende dagen tussen twee en drie bleef werden de patiënten uit het ziekenhuis ontslagen. Behandeling met orale anticoagulantia werd minstens drie maanden voortgezet. De follow-up liep over drie maanden. Niet-geblindeerde waarnemers controleerden het correct gebruik van de medicatie en onderzochten de patiënten op verergering of recidief van DVT of longembolie en op optreden van bloeding of andere complicaties.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomst was een recidief diepe veneuze trombose of longembolie binnen drie maanden na randomisatie. De analyse werd uitgevoerd op alle patiënten die ten minste één dosis van de studiemedicatie kregen toegediend en op alle evalueerbare patiënten. De veiligheid werd gemeten aan de hand van het optreden van symptomatische bloedingen bij alle in de studie geïncludeerde patiënten.

Resultaten

Volgens de analyse van alle deelnemende patiënten recidiveerde trombo-embolie bij 12 van de 290 patiënten (4,1%) die ongefractioneerd heparine kregen, bij 13 van de 298 patiënten (4,4%) die eenmaal daags enoxaparine kregen en bij 9 van de 312 patiënten (2,9%) die tweemaal daags enoxaparine kregen. Vergeleken met ongefractioneerd heparine was het verschil in uitkomst 0,2% (95% BI -3,04 tot 3,49) voor eenmaal daags enoxaparine en -1,2% (95% BI -4,2 tot 1,7) voor tweemaal daags enoxaparine. Analyse van uitsluitend de evalueerbare patiënten (82,2% van de geïncludeerde patiënten) leverde gelijkaardige resultaten op.

Een ernstige bloeding trad op bij 6 van de 290 patiënten (2,1%) die ongefractioneerd heparine kregen, bij 5 van de 298 patiënten (1,7%) die eenmaal daags enoxaparine kregen en bij 4 van de 312 patiënten (1,3%) die tweemaal daags enoxaparine kregen. De verschillen waren niet statistisch significant. Er was evenmin een significant verschil in het optreden van alle bloedingen en trombocytopenie tussen de drie groepen.

De auteurs concluderen dat de initiële behandeling van veneuze trombo-embolie met subcutane toediening van enoxaparine een- of tweemaal daags even effectief en veilig is als continue intraveneuze toediening van ongefractioneerd heparine

Belangenvermenging/financiering

De studie werd uitgevoerd en gefinancierd door de firma Aventis. De tweede auteur (SPIRO) is verbonden aan de firma Aventis.

Bespreking

Wat voegt deze studie toe?

De conclusies van de auteurs bevestigen de gegevens uit vorige onderzoeken, een meta-analyse en overzichtspublicaties 1-3 . Heparines met een laag moleculair gewicht (LMWH) zijn even doeltreffend in de acute behandeling van DVT als ongefractioneerd heparine aan een INR van 2-3. Zowel het aantal sterfgevallen als het aantal ernstige bloedingen en het optreden van trombocytopenie zijn niet statistisch significant verschillend voor beide behandelingsvormen.

Specifiek aan deze studie is dat ze uitgevoerd werd met één LMW-heparine, namelijk enoxaparine, aan een gestandaardiseerde dosis en voor een relatief grote groep patiënten. De toediening van enoxaparine gebeurde geblindeerd.

Deze studie beantwoordt echter niet de vraag of LMW-heparines de plaats van de niet-gefractioneerde heparines kunnen innemen voor de behandeling van longembolen. Zoals in andere studies is het aantal patiënten met longembolen te gering om daaruit definitieve conclusies te trekken 1 .

De suggestie zijdelings vermeld in dit artikel, namelijk dat de behandeling van DVT in het thuismilieu kan gebeuren, berust op twee studies die de toediening thuis van LMW-heparines subcutaan voor DVT vergelijkt met de toediening van niet-gefractioneerde heparines in het ziekenhuismilieu 4-6. In deze studies ging het om een geselecteerde groep patiënten. Respectievelijk twee derde en een derde van de patiënten werden geëxcludeerd wegens verhoogd risico op bloedingen en valneigingen, gebrek aan therapietrouw en concomiterende aandoeningen.

Methodologische overwegingen

Deze studie is goed opgezet, maar werd uitgevoerd in een ziekenhuissetting en niet in de eerste lijn. Er is een duidelijke richtlijn voor de behandeling van DVT (dosis, toedieningsvorm, frequentie en duur). De meta-analyse 3 en de overzichtspublicaties 1,2 daarentegen berusten op studies die met verschillende LMW-heparines gebeurden. Ze bestaan uit een pooling van studies met methodologisch wisselende kwaliteit: sterk uiteenlopend aantal geïncludeerde patiënten, niet dubbelblind, uitkomstmaten zoals majeure bloedingen en recidieven van DVT zijn al dan niet vermeld, wisselend percentage proximale DVT’s.

In deze studie is uit de patiëntenkarakteristieken te achterhalen welk type DVT behandeld wordt. Het percentage proximale DVT’s bedraagt hier 80,8%. Dit gegeven is van belang gezien het grote verschil in voorkans op verwikkelingen tussen proximale en distale DVT’s 7 .

Overwegingen voor de huisartspraktijk

In welke mate waarborgt deze studie een verandering van gedrag van de huisarts, of met andere woorden, beschikken we over voldoende argumenten om de behandeling van een symptomatische proximale DVT in eigen beleid, op een veilige wijze en met voldoende levenskwaliteit voor de patiënt en zijn familie thuis uit te voeren?

Vier vragen dienen daarvoor een onderbouwd antwoord te krijgen:

• is de prevalentie van DVT voldoende groot om vlot herkend te worden door de huisarts,
• hebben de diagnostische middelen voldoende bewijskracht en zijn ze beschikbaar om vlot tot een zekerheidsdiagnose te leiden,
• ligt het voorschrijven, de toediening en de opvolging van de therapie binnen de mogelijkheden van de eerstelijnszorg,
• is de patiënt en zijn/haar omgeving bereid en in staat deze therapie thuis toe te passen?

DVT is een frequent voorkomende aandoening. De prevalentie bedraagt afhankelijk van de populatie 0,1% tot 0,18% per jaar 1 . Een verhoogd risico treedt op na operatie, trauma, bij immobiliteit, hoge leeftijd, maligniteit, hartfalen, zwangerschap en kraambed, oestrogeengebruik, varicosis, obesitas en erfelijke tromboseneiging 7 . DVT, gelokaliseerd proximaal van de knie, leidt onbehandeld in 15-20% van de gevallen tot een longembolie. DVT, gelokaliseerd distaal van de knie, leidt niet tot een longembolie. Distale trombose ascendeert in 20-30% der gevallen tot een proximale trombose: 70-80% van de trombi blijven dus in de kuit gelokaliseerd 7 .

Het stellen van de diagnose bij symptomatische DVT gebeurt aan de hand van een echografie van de beenvenen 10 . De sensitiviteit (gevoeligheid) van een test is de proportie van werkelijk zieken in de populatie bij wie een positief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle zieke personen). Een test met een hoge sensitiviteit detecteert een hoge proportie van werkelijk zieke personen. Sensitiviteit = a / a + c">sensitiviteit van deze methode voor het aantonen van een proximale diepe veneuze trombose is 92%, de specificiteit van een test is de proportie van personen in de populatie die de ziekte niet hebben en bij wie een negatief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle personen die de ziekte niet hebben). Een test met een hoge specificiteit geeft weinig fout-positieve resultaten. Specificiteit = d / b + d.">specificiteit 100%. Voor detectie van een distale diepe veneuze trombose is echografie niet geschikt; de sensitiviteit hiervoor is ongeveer 40%. Flebografie is de gouden standaard: de sensitiviteit hiervan bedraagt 95% 7 . Flebografie is aangewezen bij persisterende verdenking op DVT bij niet-conclusieve (herhaalde) echografie van de beenvenen en bij verdenking op recidief DVT.

Een recent middel voor diagnose van DVT zijn de D-dimeertesten. Het gebruik hiervan kan mogelijk een rol van betekenis krijgen 7 . D-dimeertesten hebben bij de diagnose van symptomatische proximale DVT een sensitiviteit van 89-100% (afhankelijk van de studies) en een specificiteit van 76%. Een negatieve D-dimeertest met een klinisch gering vermoeden op proximale DVT sluit de diagnose uit in 99% der gevallen 8 .

De diagnose van de symptomatische diepe veneuze trombose, meer specifiek de proximale vorm kan dus door de huisarts vlot gesteld worden. De aandoening is belangrijk en komt voldoende frequent voor om een belangrijke plaats in te nemen binnen het diagnostische landschap van de huisarts.

De standaardbehandeling bestaat nog steeds in het toedienen van anticoagulantia. Gewoonlijk wordt er gestart met heparine intraveneus of subcutaan tweemaal daags gedurende vijf dagen. Dit gebeurt in het ziekenhuis. Nadien wordt overgegaan op de perorale toediening van anticoagulantia gedurende minimaal drie maanden 1 , onder monitoring van de INR. Eén studie toonde aan dat er geen significant verschil is in de behandeling van DVT met een INR-waarde 2-3 versus 3-4,5 2 .

Deze behandeling is dus omslachtig en niet zonder risico. De therapietrouw van de patiënt en het titreren van de coumarine om een optimale INR-waarde te bereiken maken slechts één zwak punt uit van deze behandeling. Daar bovenop komt nog dat schommelingen van INR-waarden veroorzaakt kunnen worden door voedingsmiddelen, de gezondheidstoestand van de patiënt en de interactie van de coumarinepreparaten met veel courante medicatie. Aspirine en NSAID’s zijn voldoende gevreesd, maar ook minder voor de hand liggende interacties kunnen voor het ontregelen van de INR zorgen en een bloeding tot gevolg hebben: tetracyclines, sulfamiden, erythromycine, maar ook met het gebruik van paracetamol zou voorzichtigheid geboden zijn 9 .

De LMW-heparines bezitten een langer plasmahalfleven dan de niet-gefractioneerde heparines en vertonen minder interindividuele variabiliteit in het anticoagulerend effect aan vaste dosissen. Bij dierproeven vertonen ze een gunstigere antitrombose/hemorragische ratio. Deze farmacokinetische eigenschappen zorgen voor een stabiel en aanhoudend anticoagulerend effect. Tot op heden zijn geen interacties met andere geneesmiddelen gevonden. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van stollingsremmende medicatie (aspirines, NSAID’s …). De toediening gebeurt subcutaan een- tot tweemaal per dag, los van labomonitoring. In de uitgevoerde studies werden ze, na opleiding, hetzij door de patiënt zelf, hetzij door de familie toegediend.

De behandeling van een symptomatische DVT kan thuis gestart en verder gezet worden zonder labomonitoring met een toediening van eenmalig enoxaparine subcutaan aan een dosis van 1,5 mg/kg/24 uur of een tweemalige toediening van 1 mg/kg/24 uur, gevolgd door perorale anticoagulantia gedurende minimaal drie maanden.

Voor de huisarts op het eerste zicht dus een eenvoudige therapie met een beperkt risico. Toch moet men hier de term ‘beperkt risico’ in de eerstelijnscontext bekijken: 3 tot 5% overlijden, 3,8 tot 4,6% heeft een recidief van DVT, 1,7% heeft majeure bloedingen en 1,8% krijgt een trombocytopenie; in totaal zijn dit 10 tot 13% ernstige verwikkelingen. De laatste twee verwikkelingen leiden tot hospitalisatie. Twee onderzoeken vermeldden dat 25 tot 50% van de patiënten die thuis werden behandeld met LMW-heparines, gemiddeld 2,2 tot 2,7 dagen gehospitaliseerd moest worden 4,5 .

De patiënt staat hier voor een dilemma. Een opname kan worden vermeden evenals regelmatige bloedcontroles. De literatuur vermeldt als voordeel een grotere onafhankelijkheid voor de patiënt. In onze situatie, waarbij de subcutane toediening van LMW-heparines door de thuisverpleging gebeurt, bestaat een belangrijke beperking van de vrijheid van de patiënt. Het alternatief dat de patiënt zelf of de mantelzorg voor de toediening van de subcutane injectie instaat (zoals in de studies, waarbij echter ook de dosissen per patiënt in functie van het gewicht voor gebruik klaargemaakt meegegeven werden 4,5 ), neemt dit euvel weg. Wil men dus aan de patiënt deze therapie toedienen en tevens zijn autonomie vrijwaren, dan zal aan de patiënt of zijn omgeving de techniek van de injectie aangeleerd moeten worden. In het concrete geval van enoxaparine, waarbij 1,5 mg/kg eenmaal of 1 mg/kg tweemaal per dag toegediend moet worden, zit men met een praktisch probleem. De dosissen per spuit zijn 20, 40, 60, 80 en 100 mg. Hoe handig en veilig is het dan om bijvoorbeeld aan een patiënt van 85 kg te vragen dagelijks 122,5 mg enoxaparine subcutaan toe te dienen? Deze problemen zouden aan de basis kunnen liggen van minder gunstige resultaten van de toediening van LMW-heparines in de thuissituatie 3 .

Naast dit eerste spoor van technische ondersteuning dient er ook voldoende aandacht te zijn voor het tweede spoor in het beleid, namelijk de beleving van de patiënt. Hoe zwaar weegt voor een acute en gevreesde aandoening het veiligheidsgevoel van de verzorging binnen het ziekenhuis voor een periode van vijf dagen ten opzichte van een omslachtige behandeling thuis?

Een grondige kennis van de cijfergegevens en objectieve informatie over voor- en nadelen van de twee behandelingsvormen zijn nodig om samen met de patiënt te overleggen welke therapie in zijn/haar specifieke situatie de voorkeur zal genieten.

Deze studie geeft een houvast voor het vastleggen van de aangepaste dosis enoxaparine. Een doorbraak in de toepassing ervan kan slechts gebeuren indien de toedieningsvorm vereenvoudigd wordt (een injectiepen) en het veiligheidsgevoel van de patiënt voor de thuisbehandeling van proximale DVT veralgemeend wordt.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie toont aan dat in de acute fase van de behandeling van diepe veneuze trombose enoxaparine, een heparine met laag moleculair gewicht (LMW-heparine), een- of tweemaal daags subcutaan toegediend, even effectief en veilig is als continue toediening van heparine per infuus. In de acute fase wordt tevens gestart met orale anticoagulantia. Na het bereiken van een aanvaardbare INR-waarde (tussen 2 en 3) worden de LMW-heparines gestaakt. Behandeling met orale anticoagulantia wordt nog gedurende minstens drie maanden voortgezet. Verder onderzoek in de eerste lijn is nodig omtrent de keuze om een patiënt al dan niet ook in de acute fase thuis te behandelen.

De redactie

1. VAN DEN BELT AGM, PRINS MH, LENSING AWA, et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software.
2. FITZMAURICE D, HOBBS FDR, MCMANUS R. Thromboembolism. Clinical Evidence 2001;5:158-68.
3. GOULD MK, DEMBITZER AD, DOYLE RL, et al. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med 1999;130:800-9.
4. LEVINE M, GENT M, HIRSCH J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in hospital for proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:677-81.
5. KOOPMAN MM, PRANDONI P, P IOVELLA F, et al. Treatment of venous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996;334:682-87.
6. SCHAFER AI. Low molecular weight heparin. An opportunity for home treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1996;334:724-26.
7. Diepe veneuze trombose. In: Diagnostisch Kompas. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 1999:128.
8. DOUKETIS J. Commentary on "A negative D-dimer test result alone or combined with low risk clinical status effectively ruled out symptomatic DVT". Evidence-Based Medicine 2000;5:93. Comment on: LENNOX AF, DELIS KT, SERUNKUMA S. Combination of a clinical risk assessment score and rapid whole blood D-dimer in the diagnosis of deep vein thrombosis in symptomatic patients. J Vasc Surg 1999;30:194-804.
9. WERKGROEP HUISARTSENFORMULARIUM OCMW GENT. Mogelijke interactie warfarine en paracetamol. Geneesmiddelenbrief 1998;3:22.
10. LEMIENGRE M. Compressie-echografie bij diepe veneuze trombose. Huisarts Nu (Minerva) 1998;27(1):180-4.

Gebruikte productnamen

Enoxaparine: Clexane®