Samenvatting

Achtergrond

Voor de langetermijnaanpak van gastro-oesofageale reflux wordt meestal een onderhoudsbehandeling met protonpompinhibitoren aanbevolen. In de praktijk worden vaak kortdurende behandelingen voorgeschreven of nemen patiënten hun medicamenten alleen wanneer ze klachten hebben. Deze studie onderzoekt de effectiviteit van een intermitterende behandeling op geleide van de klachten.

Bestudeerde populatie

Aan deze studie deden 667 patiënten mee, gerekruteerd in 56 centra en eerstelijnspraktijken van zes Europese landen. Zij hadden matige of ernstige refluxklachten gedurende meer dan twee dagen in de voorafgaande twee weken en een normale endoscopie en/of lichte tot milde erosieve afwijkingen in de slokdarm. Refluxklachten werden gedefinieerd als een brandend gevoel in de bovenbuik of substernaal, gerelateerd aan maaltijden, stress of houding.

Onderzoeksopzet

De gerekruteerde patiënten werden in de eerste twee weken aselect verdeeld in een groep die ranitidine 150 mg/d kreeg, of omeprazol 10 mg/d of omeprazol 20 mg/d. De patiënten die na deze inloop klachtenvrij waren, kregen vervolgens het follow-up regime. Bij patiënten met persisterende klachten werd de dosering van ranitidine verdubbeld tot 300 mg/d en van omeprazol tot maximaal 20 mg/d gedurende nog eens twee weken. Vervolgens werden de symptoomvrije patiënten in de follow-up fase gerekruteerd. Aan alle deelnemers werd Maalox® verstrekt ter verlichting van eventuele symptomen. Tijdens de follow-up, die duurde tot twaalf maanden na de start van het onderzoek, werd men alleen behandeld indien klachten recidiveerden (minstens twee dagen gedurende de twee voorafgaande weken). Een behandeling bestond uit wederom twee of zo nodig vier weken met de dosering waarmee de symptomen in de eerste periode onder controle werden gehouden. Patiënten die onvoldoende baat hadden bij intermitterende therapie, kregen gedurende de volledige onderzoeksperiode (twaalf maanden) omeprazol 20 mg/d. Routinecontroles vonden plaats na drie, zes, negen en twaalf maanden.

Uitkomstmeting

Voor de intermitterende behandeling waren de uitkomsten: overschakeling op onderhoudsbehandeling wegens falen van intermitterende therapie, uitputting van de medicatievoorraad (voldoende voor twaalf behandelingen van elk twee weken) en voortduren van de behandeling bij het einde van het onderzoek. De totale tijdsduur zonder behandeling en de tijdsduur (in dagen) tot het falen van de intermitterende behandeling werden berekend.

Resultaten

Van de 704 patiënten die werden gerandomiseerd, waren er 677 geschikt voor analyse. Van hen bereikten 318 het einde van de studie zonder overschakeling op onderhoudstherapie (zie tabel). Het aantal dagen zonder behandeling in de follow-up fase was mediaan 142 voor de gehele studie. In totaal was 72% van de patiënten (378) na twaalf maanden niet hervallen of in remissie na één of meerdere episodes met klachten. Een 93% was drie keer of minder hervallen (n=630) tijdens de intermitterende fase. Met omeprazol werden sneller resultaten bereikt, maar na twaalf maanden waren de resultaten van alle drie groepen vergelijkbaar. De auteurs concluderen dat intermitterende behandeling met ranitidine of omeprazol effectief is bij ongeveer de helft van de patiënten met ongecompliceerde gastro-oesofageale reflux.

Tabel: Uitkomsten van de patiënten, gerandomiseerd in drie groepen.

Bespreking

Inhoud

In dit artikel concluderen de auteurs dat intermitterende therapie effectief is bij de behandeling van patiënten met refluxsymptomen bij wie bij gastroscopie al dan niet lichte tot milde erosieve afwijkingen werden gevonden. Over de definiëring van effectiviteit is het één en ander te zeggen. Patiënten mochten in dit onderzoek tot drie tabletten antacida (Maalox®) gebruiken en nog tweemaal in twee weken klachten hebben, voordat zij in aanmerking kwamen voor herhalingsbehandeling met het voor hen vastgestelde middel. Hoewel patiënten in principe allemaal de keuze hadden om op een continue onderhoudstherapie over te stappen (één van de eindpunten, reden om de patiënt te boeken als "gefaald in onderhoudstherapie"), is het niet duidelijk of de patiënten zich wel bewust waren van die mogelijkheid.

Er is geen placebogroep opgenomen in de studie. Dit zou meer inzicht hebben gegeven in het bij dergelijke klachten doorgaans grote placebo-effect van behandeling. Daarnaast zou de rol van de antacida dan duidelijker worden. Zo valt het op dat er een laag totaal terugvalpercentage is in vergelijking met andere studies met een soortgelijke onderzoekspopulatie 1. Misschien is het feit dat antacida mochten worden gebruikt bij terugkeer van de klachten op zichzelf wel verantwoordelijk voor het lage terugvalpercentage. In dat geval is het gemeten succes voor een belangrijk deel te danken aan de antacida.

Verder concluderen de auteurs dat omeprazol 20 mg per dag het meest effectief is in de eerste twee weken van de behandeling en zij nemen aan dat dit ook voor de volgende terugvallen geldt. Zij stellen ten aanzien van de praktische toepassing van de resultaten van dit onderzoek dat een snelle respons op initiële therapie (dus de eerste twee weken) gecorrelleerd is aan een betere uitkomst en omgekeerd dat een langzame respons gerelateerd is aan een slechtere uitkomst. Uit de statistische analyse blijkt dat die uitkomst de tijd tot het falen van intermitterende therapie moet zijn, omdat alleen hierop een "Cox proportional hazards regression"-analyse is losgelaten. Het is dan ook verwarrend dat de auteurs bij het bespreken van deze conclusie verwijzen naar andere onderzoeken die het risico op terugval als uitkomst hebben onderzocht.

Ten slotte doen de auteurs een uitspraak over de kosteneffectiviteit van de verschillende behandelingsstrategieën. Omdat er in dit artikel geen methodologische gegevens en resultaten over het onderzoek naar deze kosteneffectiviteit zijn vermeld, lijkt het niet verstandig om deze conclusie nu al over te nemen. Zo is het bijvoorbeeld absoluut niet duidelijk wat als kosten wordt genomen en wat in de effectiviteit. Daarnaast kunnen de kosten voor de verschillende medicijnen ook drastisch verschillen van land tot land.

Ondanks de kritiek is het verheugend voor de huisarts dat er nu een studie is gedaan naar het effect van een behandeling die in de huisartspraktijk (soms onbedoeld) veel wordt toegepast. Er wordt over onderhouds- of intermitterende therapie in bestaande richtlijnen weinig houvast gegeven. Veel studies naar het effect van onderhoudsbehandeling komen uit de tweede lijn en worden geëvalueerd op geleide van endoscopische bevindingen 2. Het hier besproken onderzoek is dus zeker relevant voor de huisartspraktijk en kan meer houvast bieden in de richtlijnen over onderhoudsbehandeling van refluxziekte.

Methodologisch

Het onderzoek is goed opgezet, de methoden zijn met inachtneming van bovenstaande opmerkingen goed omschreven, met duidelijke definities van de uitkomsten en een nauwkeurige omschrijving van de onderzoekspopulatie. De resultaten worden beschreven volgens de criteria van de externe validiteit van de RCT. Het CONSORT-statement en de checklist zijn te raadplegen op de website van CONSORT (URL: www.consort-statement.org).">CONSORT-verklaring, thans een algemeen geaccepteerde manier van het beschrijven van de resultaten van een trial. De dubbelblinde gecontroleerde trial is een goede methode voor beantwoording van de onderzoeksvraag; het ontbreken van een placebogroep is een fundamenteel gemis. De onderzoeksgroep bestaat deels uit patiënten uit de huisartspraktijk en deels uit patiënten uit de tweede lijn. De verhouding daarvan wordt niet beschreven en onderlinge vergelijking van deze groepen blijft achterwege. De bewijskracht is niet voor alle uitspraken van de auteurs even sterk, zoals besproken bij de inhoud.

Aanbeveling voor de praktijk

Intermitterende (on demand) onderhoudsbehandeling met omeprazol of ranitidine is effectief bij ongeveer de helft van de patiënten met ongecompliceerde gastro-oesofageale reflux. Met name patiënten die snel reageren op initiële therapie, lijken voor deze intermitterende therapie in aanmerking te komen. Een uitgesproken voorkeur voor een bepaald middel is er op basis van dit onderzoek niet.

De redactie

1. LIND T, HAVELUND T, LUNDELL L, et al. On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis - a placebo-controlled randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 1999 Jul;13:907-14.
2. KROES RM, NUMANS ME, JONES RH, et al. Gastro-oesophageal reflux disease in general practice. Comparison and evaluation of existing national guidelines and development of uniform European guidelines. Eur J Gen Prac 1999;5:88-97.