Samenvatting

Achtergrond

Het grootste deel van alle myocardinfarcten treedt op bij personen boven de 65 jaar met gemiddelde cholesterolwaarden. Het is echter niet bekend of het verlagen van de cholesterolwaarden bij deze patiënten het risico op een nieuw cardiovasculair incident kan verlagen.

Bestudeerde populatie

Deze subpopulatie uit de CARE-studie bestond uit 1.283 patiënten van 65 tot 75 jaar oud die 3 tot 20 maanden eerder een myocardinfarct hadden doorgemaakt. Zij waren gerekruteerd in 80 ziekenhuizen in de Verenigde Staten en Canada. Ruim 80% was man en de gemiddelde leeftijd was 69 jaar. De vergelijkbaarheid van interventie- en controlegroep en de gemiddelde lipidenwaarden zijn weergegeven in tabel 1.

Tabel 1: Beschrijving van de interventie- en de controlegroep bij randomisatie.

Onderzoeksobject

Subgroepanalyse van de "Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial". Een gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek. De patiënten werden verdeeld in een placebogroep en een interventiegroep die pravastatine 40 mg/dag kreeg. Iedereen kreeg dieetadvies gebaseerd op de National Cholesterol Education Program Step 1 guidelines. De variabele in een populatie op verschillende manieren beschrijven: als gemiddelde, mediaan of modus. Het gemiddelde wordt berekend door de som van alle gemeten waarden te delen door het aantal waarnemingen. De mediaan is de middelste waarde wanneer alle waarnemingen worden gerangschikt van laag naar hoog. De mediaan verdeelt alle waarnemingen in twee delen die elk 50% van de waarnemingen bevatten. De modus is de meest voorkomende waarneming. Bij een normaalverdeling (Gauss curve) zijn gemiddelde, mediaan en modus gelijk.">mediane duur van follow-up was vijf jaar. Analyse werd uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe.

Uitkomstmeting

Het optreden van "belangrijke coronaire incidenten" ("major coronary events"), gedefinieerd als dood door coronaire aandoeningen, niet-fataal myocardinfarct, angioplastiek of coronaire bypassoperatie en het optreden van CVA, werd gemeten over een periode van vijf jaar.

Resultaten

Belangrijke coronaire incidenten traden op bij 28,1% van de patiënten in de placebogroep vergeleken met 19,7% in de pravastatinegroep (ARR 9%; 95% BI 4-13 en RRR 32%; p<0,001). Coronaire hartdood kwam voor bij 10,3% in de placebogroep en 5,8% in de pravastatinegroep (ARR 4,6%; 95% BI 1,9-6,5 met RRR 45%; p=0,004). CVA kwam voor bij 7,3% in de placebogroep en 4,5% in de pravastatinegroep (ARR 2,9%; 95% BI 0,3-4,5 met RRR 40%; p=0,03). Om één belangrijk cardiovasculair incident te voorkomen bij een patiënt van 65 jaar of ouder moeten 11 patiënten gedurende vijf jaar met pravastatine worden behandeld (95% BI 8-24). Om één coronaire hartdood te voorkomen bij dezelfde groep moeten 22 patiënten worden behandeld (95% BI 15-53). Voor elke 1.000 behandelde oudere patiënten worden 225 cardiovasculaire hospitalisaties uitgespaard vergeleken met 121 hospitalisaties uitgespaard per 1.000 jongere patiënten. Zie ook tabellen 2 en 3. De auteurs concluderen dat gezien het frequent voorkomen van cardiovasculaire incidenten bij ouderen er potentieel een groot voordeel van behandeling met pravastatine is bij deze leeftijdsgroep.

*: "Belangrijke coronaire incidenten" ("major coronary events"): dood door coronair hartlijden, niet-fataal myocardinfarct, coronaire arteriële bypass graft (CABG) en percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA).

**: Berekend met Cox Proportional Hazards Model.

NS: Niet-significant

Tabel 2: Uitkomsten na follow-up van vijf jaar bij patiënten ouder dan 65 jaar in de CARE-studie.

CAD: coronaire arteriële aandoeningen

AMI: acuut myocardinfarct

PTCA: percutane transluminale coronaire angioplastiek

CABG: coronaire arteriële bypass graft

Tabel 3: Uitkomsten van de CARE-studie in de totale groep van patiënten (jonger dan 65 jaar en ž 65 jaar) 2.

Bespreking

Na de 4S-studie 2 was de CARE-studie 1 het tweede onderzoek naar het effect van statines op klinische eindpunten bij patiënten die reeds een infarct hadden doorgemaakt. Men had in tegenstelling tot de 4S-studie een staal patiënten gekozen met een relatief laag totaal cholesterol (gemiddeld 209 mg%). De patiënten kregen een standaardbehandeling. Dit in tegenstelling met de 4S-studie waar de hoeveelheid statine getitreerd werd naar optimale LDL-waarden toe. Hoewel voor een aantal eindpunten statisch significante verschillen konden worden aangetoond, waren de resultaten minder goed in vergelijking met de 4S-studie. Daarna werden nog verschillende subanalyses van de CARE-studie gepubliceerd. De analyse van het waarom van deze verschillende subanalyses is op zich reeds een onderzoek waard.

Bij deze subanalyse heeft men de studiegroep herverdeeld in functie van de leeftijd. Terecht, want in de CARE-studie was er een belangrijke groep van +65 aanwezig. Zo’n 1.283 patiënten of 31% van de onderzoekspopulatie waren bij inclusie ouder dan 65 jaar. Bij de 4S-studie werden patiënten ouder dan 70 jaar uitgesloten.

Deze oudere subgroep heeft uiteraard een verschillend risicoprofiel vergeleken met dat van de groep jonger dan 65 jaar (zie tabel 4).

PTCA: percutane transluminale coronaire angioplastiek

CABG: coronaire arteriële bypass graft

Tabel 4: CARE-studie: verschillen in risicoprofiel bij patiënten jonger dan 65 jaar vergeleken met patiënten van 65 jaar en ouder.

Alle verschillen tussen de twee groepen waren statistisch significant (p<0,05).

Merkwaardig hierbij is dat sommige diagnostische en therapeutische procedures bij de jongere risicoarme groep frequenter voorkomen dan bij de groep met een hoger risico. Zou dit iets te maken hebben met het verzekeringssysteem in de Verenigde Staten, waarbij 65-plussers ten laste komen van Medicare en minder verzekerd zijn door privé-verzekeringen?

De effecten van pravastatine op de plasmaspiegels van de lipiden zijn gelijk in de twee groepen.

De behandeling is veilig en het aantal nevenwerkingen is beperkt. Merkwaardig is dat 92% van de patiënten in de interventiegroep hun medicatie is blijven gebruiken tot het einde van de studie. In de placebogroep was de therapietrouw 86%.

Het effect van de behandeling van de cholesterolemie had een statisch significant effect op alle eindpunten die voor de studie in rekening werden gebracht met uitzondering van niet-fataal myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, hartfalen en PTCA. Voor de significante eindpunten is er een daling van het relatieve risico (RRR) dat zich situeert tussen de 30 en de 40%. In de gepubliceerde tabellen vinden we geen cijfers over de totale mortaliteit. Maar ook andere cijfers doen even de wenkbrauwen fronsen. Zo is er de statistisch niet-significante daling van het aantal niet-fatale hartinfarcten. Eén rij lager lezen we een significante daling van het aantal klinische, niet-fatale myocard-infarcten. Vermoedelijk gaat het hier om niet-gedocumenteerde infarcten wat uiteraard een zeer zwak eindpunt is. Door het samenvoegen van een aantal uitkomstmaten (sterfte door coronair hartlijden, niet-fatale infarcten, CABG en PTCA) drukt men uiteraard het NNT tot een zeer verleidelijke 11. Het effect van de behandeling met cholesterolverlagende medicatie van de kans op CVA werd bevestigd door de LIPID studie 3 maar niet door de VAHIT-studie 4. Analyse van kleine subgroepen als vrouwen en diabetici was heikel omdat men bij de opzet van de studie geen stratificatie had gepland en de risico’s ongelijk verdeeld lagen.

Waarover men zwijgt in deze publicatie, is het effect van de uitsplitsing van deze studie naar de groep jonger dan 65 jaar. Het gevolg is dat voor de uitgesplitste eindpunten er nog enkel een statistisch significant verschil kan worden aangetoond voor PTCA en onstabiele angina. Het samenvoegen van CABG en PTCA haalt wel de drempel samen met de "major coronary events" dat de samenvoeging is van sterfte door coronair hartlijden, niet-fataal myocardinfarct, CABG en PTCA.

Aanbeveling voor de praktijk

Uit deze studie blijkt dat bij patiënten ouder dan 65 jaar die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, men in het kader van secundaire preventie een behandeling met pravastatine 40 mg/dag kan overwegen, ook als zij een laag totaal cholesterolgehalte hebben.

De redactie

1. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
3. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
4. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al (for the Vete-rans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial study group). Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-8.