Samenvatting

Achtergrond

Bij patiënten met coronaire hartaandoeningen en zowel hoge als lage cholesterolwaarden, kan cholesterolverlagende therapie het risico op coronaire incidenten verlagen. Het effect van behandeling bij deze groep op cardiale en totale (niet-oorzaakspecifieke) mortaliteit is echter niet duidelijk.

De in 1994 gepubliceerde 4S-studie onderzocht patiënten met hogere uitgangswaarden van cholesterol en een recente publicatie van de CARE-studie rapporteert alleen een significant effect op de samengestelde uitkomst "coronaire hartdood en niet-fataal myocardinfarct". De LIPID-studie werd in 1989 opgezet om de effecten op hartddood te onderzoeken van een cholesterolverlagende behandeling met pravastatine bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris en variabele cholesterolwaarden.

Bestudeerde populatie

Tabel 1: Kenmerken van de patiënten die deelnamen aan de LIPID-studie. Vergelijkbaarheid van de pravastatinegroep en de placebogroep.

Gedurende een periode van 2,5 jaar werden 9.014 patiënten tussen 31 en 75 jaar oud gerekruteerd in 87 centra in Australië en Nieuw-Zeeland. Inclusiecriteria waren: acuut myocardinfarct of ontslagdiagnose "onstabiele angina pectoris" in een periode van 3 tot 36 maanden voor de aanvang van de studie. Het totaal serumcholesterol werd gemeten vier weken vóór randomisatie en moest tussen 155 en 271 mg/dl (4,0-7,0 mmol/L) liggen en de nuchtere triglyceridenwaarde mocht niet boven 445 mg/dl (5,0 mmol/l) uitstijgen. Patiënten die in de drie maanden voorafgaand aan de studie een klinisch relevante medische of chirurgische ingreep hadden doorgemaakt of patiënten met hartfalen, nier- of leveraandoeningen werden uitgesloten, evenals patiënten die cholesterolverlagende medicatie gebruikten.

Van de gerandomiseerde patiënten beantwoordde 1% (n=91) uiteindelijk niet aan alle criteria. Zij werden echter wel in de analyse betrokken.

Onderzoeksopzet

Dubbelblind, gerandomiseerd interventieonderzoek. De 9.014 patiënten werden gerandomiseerd in een groep die 40 mg pravastatine per dag kreeg (4.512) en een controlegroep die dagelijks een placebo kreeg (4.502). Beide groepen kregen eveneens dieetadvies. De gemiddelde duur van de follow-up was 6,1 jaar.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was de coronaire mortaliteit. Totale mortaliteit (door alle oorzaken) werd eveneens geregistreerd.

Resultaten

In de interventiegroep, behandeld met pravastatine, overleed 6,4% aan een coronaire aandoening, vergeleken met 8,3% in de placebogroep. De relatieve risicoreductie (risicoverschil tussen de interventiegroep en de controlegroep en het risico in de controlegroep. Deze uitkomstmaat geeft de proportionele reductie weer van het risico van een ongunstige uitkomst door de interventie. De RRR wordt berekend als (Ri-Rc) / Rc, ofwel ARR / Rc.">RRR) bedroeg 24% (95% BI 12-35; p<0,001). De totale mortaliteit was 14,1% in de placebogroep en 11,0% in de pravastatinegroep, RRR 22% (95% BI 13-31; p<0,001). De incidentie van alle cardiovasculaire uitkomsten was significant lager in de pravastatinegroep (zie tabel 2). Er werden geen verschillen gevonden in het optreden van bijwerkingen tussen de beide groepen.

De auteurs concluderen dat behandeling met pravastatine vergeleken met placebo bij deze groep patiënten, de mortaliteit door coronaire hartaandoeningen en de totale mortaliteit maar ook de incidentie van andere cardiovasculaire incidenten kan verminderen.

CHZ: coronaire hartziekten

AMI: acuut myocardinfarct

CVA: cerebrovasculair accident

Tabel 2: Uitkomsten van de LIPID-studie.

Bespreking

Na de 4S 1- en de CARE-studies 2 is dit de derde RCT die het effect onderzoekt van een statine op de sterfte en specifiek op de sterfte ten gevolge van een fataal hartinfarct. Verschillend met de 4S is de waarde van het totaal cholesterol, dat in de LIPID-studie gemiddeld 43 mg/dl lager was. Voor het eerst werden ook patiënten ingesloten met een onstabiele angina. Dit is bovendien de studie met het hoogste percentage vrouwen. Er werden patiënten toegelaten tot 75 jaar. Wanneer je deze verschillen in inclusiecriteria in rekening brengt, zou 80% van de ingesloten patiënten nooit zijn opgenomen in de 4S-studie. Hierdoor ondersteunt de LIPID-studie een verbreding van de indicaties voor het gebruik van statines.

De statistische relevantie van de relatieve risicoreductie (RRR) werd gehaald voor zowel de primaire (sterfte door alle oorzaken, sterfte cardiovasculaire oorzaken, acuut myocardinfarct) als voor de secundaire eindpunten (aantal revascularisatieprocedures, hospitalisatie voor de behandeling van onstabiele angina en CVA). Voor de primaire eindpunten is het NNT rond de 30 over zes jaar. Voor de secundaire eindpunten is het NNT ongeveer 40 per zes jaar voor CABG (coronaire arteriële bypass graft) en hospitalisatie voor onstabiele angina. Maar het loopt op tot 111 per zes jaar voor PTCA (percu-tane transluminale coronaire angioplastiek) en tot 125 per zes jaar voor CVA. De snelheid waarmee tot een revascularisatieprocedure wordt overgegaan en de keuze van de procedure, zal binnen een multicenterstudie vermoedelijk mee worden bepaald door de lokale mogelijkheden.

De analyse van de subgroepen (vrouwen en diabetici) kon niet aantonen dat deze groepen meer baat zouden hebben bij de behandeling. De power van de studie om verschillen aan te tonen in deze relatief kleine subgroepen was te klein.

Middenin de studie heeft men vastgesteld dat 11% van de patiënten van de interventiegroep gestopt was met de behandeling. Aan de andere kant kreeg 9% van de patiënten in de placebogroep juist wel cholesterolverlagende medicatie. Men hoopt dat deze bias de sterfte in de interventiegroep op dezelfde mate liet toenemen als ze door de cholesterolverlagende medicatie in de placebogroep is gedaald.

De behandeling van pravastatine kan men beschouwen als veilig. Het medicament wordt goed verdragen en zoals in de andere trials werd geen associatie vastgesteld met kanker of een toename van de sterfte als gevolg van geweld of zelfmoord.

De LIPID-studie bevestigt dat het effect van cholesterolverlagende medicatie op sterfte, sterfte door cardiovasculaire ziekten en acuut myocardinfarct in secundaire preventie afhankelijk is van het initiële risico.

Aanbeveling voor de praktijk

Op basis van de resultaten van de LIPID-studie lijkt het zinvol om bij patiënten met coronaire aandoeningen te starten met pravastatine (40 mg/dag) onafhankelijk van de leeftijd of initiële cholesterolwaarden van de patiënt.

De redactie

1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
2. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.