Samenvatting

Achtergrond

Angiotensine-converting enzyme (ace)-inhibitoren vertragen de progressie van de nierinsufficiëntie bij diabetespatiënten met micro-albuminurie. Er zijn echter geen goede gegevens beschikbaar omtrent het effect van ACE-inhibitoren op de evolutie van de nierfunctie bij normotensieve, normo-albuminurische patiënten met diabetes type 2.

Bestudeerde populatie

Honderd zesenvijftig patiënten bij wie de diagnose diabetes type 2 na de leeftijd van 40 jaar werd gesteld en die een gemiddelde bloeddruk hadden van 107 mm Hg vóór de start van de behandeling met een normo-albuminurie (albumine ­ 30 mg/24u), deden aan deze studie mee. Deze patiënten werden geïdentificeerd door middel van geautomatiseerde medische dossiers vanuit het regionaal laboratorium van het noordelijk gedeelte van Tel-Aviv. Er werden stringente inclusiecriteria gehanteerd waaronder:

• leeftijd >40 en <60 jaar
• duur van de diabetes mellitus <10 jaar
• afwezigheid van nierinsufficiëntie (serum creatinine <123 µmol/l)
• systolische bloeddruk <140 mm Hg en diastolische bloeddruk <90 mmHg (gemiddeld 107 mmHg)
• urinaire albumine <30 mg/24u.

De drie laatste gegevens werden tweemaal gecontroleerd.

Onderzoeksopzet

De studie was gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en liep over zes jaren. Patiënten kregen ofwel enalapril (10 mg/dag) ofwel een placebo. Zij werden gevolgd door een huisarts die niet op de hoogte was van de toegewezen behandeling. Tweemaal per jaar werd een bezoek gebracht aan het poliklinisch centrum van het hospitaal waarbij de bloeddruk, de albuminurie, de nierfunctie en de serum-elektrolyten werden onderzocht. Indien er een bloeddrukstijging na twee opeenvolgende bezoeken optrad, werd een calciumantagonist, hydrochloorthiazide of beide toegediend. Bij een te lage bloeddruk (systolisch <100 mmHg) werd de dosis enalapril teruggebracht tot 5 mg/dag. Van de 255 patiënten die potentiële kandidaten waren voor de studie, werden er 194 aselect verdeeld over een placebogroep of een groep die werd behandeld met enalapril. In de placebogroep voltooiden 79 patiënten de studie, in de enalaprilgroep 77 patiënten.

Uitkomstmeting

Graad van 24u albuminurie, creatinineklaringen, bloeddruk en HbA1C-waarden.

Resultaten

De klinische gegevens (man-vrouwverhouding, leeftijd, duur van de diabetes, rokers, bloeddruk bij aanvang van de test, cholesterolwaarden, serum-creatinine en creati-nineklaring, albumine-excretie) vóór de start van deze therapie waren vergelijkbaar tussen de enalapril-(N=77) en de placebogroep (N=79) en patiënten die de studie niet beëindigden (N=38). Behandeling met enalapril deed de albuminurie dalen na twee jaar (van gemiddeld 11,6±7 mg/24 uur tot 9,7±6 mg/24 uur). Dit werd gevolgd door een langzame stijging na jaar zes (tot 15,8±8 mg/24 uur). Bij de placebogroep steeg de albuminurie duidelijk meer op deze zes jaren (van 10,8±8 mg/24 uur tot 26,5±10 mg/24 uur, p-waarde voor het verschil 0,001). De behandeling met enalapril resulteerde in een daling van het absolute risico om micro-albuminurie te ontwikkelen van 12,5% (95% BI 2-23; p=0,042). Na zes jaar daalde de creatinineklaring van 1,78±0,13 mg/24 uur tot 1,63±0,12 mg/24 uur ml/oppervlakte in de enalaprilgroep en van 1,81±0,15 mg/24 uur tot 1,57±0,17 mg/24 uur in de placebogroep. Deze dalingen waren significant verschillend (p=0,04). De gemiddelde bloeddruk bleef normaal in alle patiënten (<107 mm Hg) en de HbA1C-waarden daalden matig in beide groepen.

Bespreking

De auteurs stellen dat enalapril de achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met diabetes type 2 die normotensief en normo-albuminurisch zijn, afremt. Verder vermindert de graad van albuminurie in deze groep van patiënten. In hoeverre deze therapie op lange termijn de ontwikkeling naar een open nefropathie voorkomt, is niet aangetoond.

Deze studie heeft een aantal goede punten: zij is gecontroleerd, gerandomiseerd en de inclusiecriteria hebben niet geresulteerd in het dramatisch wegvallen van een groot aantal patiënten. Verder is de geringe drop-out over het verloop van deze zes jaar in de placebo- en enalapril- armen niet verschillend. De klinische gegevens van de twee groepen zijn met elkaar vergelijkbaar zodat, niettegenstaande het feit dat er geen "intention to treat"-analyse gebeurde, de resultaten toch interpreteerbaar zijn. Uit de studie kan niet worden opgemaakt of het nierbeschermend effect enkel te wijten is aan een effectieve controle van de bloeddruk of eventueel aan bijkomende specifieke effecten van de ace-inhibitie (ter hoogte van de glomerulus), die onafhankelijk zijn van de bloeddrukcontrole. Inderdaad, de bloeddruk is normaal in beide groepen, maar de gemiddelde waarden in de enalaprilgroep zijn wat lager dan deze in de placebogroep en deze verschillen bereiken statistische significantie gedurende het vijfde jaar van de studie.

Het besluit van deze studie is dat door behandeling met ace-inhibitoren een matige maar statistisch significante renale protectie kan worden bereikt bij normotensieve, normo-albuminurische patiënten met diabetes type 2. Lange-termijnstudies zijn echter noodzakelijk om uit te maken of dit effect blijft bestaan en inderdaad de ontwikkeling naar open diabetische nefropathie kan voorkomen.

Onderzoek heeft aangetoond dat diabetische nefropathie een aandoening is waarbij secundaire preventie mogelijk en effectief is. Een vroegtijdige diagnose en behandeling van hypertensieve diabeten is aangewezen en dient in samenspraak tussen huisarts, diabetoloog en nefroloog te geschieden.

Aanbeveling voor de praktijk

Uit deze interessante, goed gestructureerde studie kan niet worden besloten dat men normotensieve, normo-albuminurische patiënten met diabetes type 2 systematisch op enalapriltherapie (of ACE-inhibitoren) moet plaatsen. Er zijn nog bijkomende lange-termijnstudies noodza-kelijk.

De redactie

• Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;328:1676-85.
• Neil A, Hawkins M, Potok M, Thorogood M, Cohen D, Mann J. A prospective population-based study of microalbuminuria as a predictor of mortality in nidmm. Diabetes Care 1993;16:996-1103.
• Dinneen SF, Gerstein H. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch Intern Med 1997;157:1413-8.
• Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The collaborative study group. N Eng J Med 1993;329:1456-62.
• Ravid M, Savin H, Jutrin I, Bental T, Katz B, Lishner M. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993;118:577-81.