Achtergrond

Het restless legs-syndroom (RLS) is een chronische, neurologische aandoening die gepaard gaat met onaangename gewaarwordingen in de benen bij rust en met een soms onweerstaanbare drang om ’s nachts de benen te bewegen. Slaapproblemen zijn voor de patiënt vaak de aanleiding om een arts te raadplegen. De associatie van levodopa met een dopadecarboxylase-inhibitor is een courante behandeling voor RLS (1). De auteurs van deze studie willen ook kwalitatieve eindpunten evalueren en de veiligheid van deze aanpak vergelijken met placebo of met andere actieve producten.

Samenvatting

Methodologie 

Systematische review met meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• CENTRAL (The Cochrane Library 2008, nr 4), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO en CINAHL, van januari 1985 tot december 2008
• contacteren van farmaceutische firma’s en auteurs en raadplegen van de referentielijsten van de geïncludeerde artikelen.

Geselecteerde studies

• inclusiecriteria: dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studies; vergelijking van levodopa met placebo of een ander actief product gedurende minstens zeven dagen
• exclusiecriteria: behandeling van minder dan zeven dagen, geen RCT, inadequate controlebehandeling
• inclusie van zes placebogecontroleerde studies (n=218) en drie studies (n=303) met een ander geneesmiddel (cabergoline, pergolide en pramipexol)
• doses levodopa/dopadecarboxylase-inhibitor van 100 mg /25 mg tot 400 mg /100 mg.

Onderzoekspopulatie

• 521 patiënten (57% vrouwen) met RLS en minstens 18 jaar oud (gemiddelde leeftijd 57,2); studies uitgevoerd in Europa en Noord-Amerika.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaten:
  • subjectieve evaluatie van de RLS-symptomen door de patiënt aan de hand van de IRLS-vragenlijst (International RLS Severity Rating Scale) met een score van 0 tot 10 (10=meest ernstig)
  • periodieke beenbewegingen per uur slaap (Periodic Limb Movements in Sleep Index - PLMSI); duur van de slaap (in minuten); aantal patiënten dat de behandeling stopt omwille van ongewenste effecten
• secundaire uitkomstmaten: beoordeling van de globale klinische verbetering (Clinical Global Impressions-Improvement - CGI-I) en beoordeling van de slaapkwaliteit door de patiënt.

Resultaten

• gemiddelde behandelingsduur: 23,6 dagen (zeven dagen tot acht weken)
• versus placebo:
  • ernst van de symptomen (N=2) verminderd met levodopa: gemiddeld verschil van -1,34 (95% BI van -2,18 tot -0,5, p=0,002; I²=0%)
  • periodieke beenbewegingen per uur slaap (N=5) verminderd met levodopa: gemiddeld verschil van -26,28 per uur (95% BI van -30,53 tot -22,02, p<0,00001; I² = 4%)
  • duur van de slaap en stopzetten van de behandeling omwille van ongewenste effecten: geen significant verschil
  • globale klinische verbetering op de CGI-I schaal (N=2): gemiddeld verschil in het voordeel van levodopa van -1,25 (95% BI van -1,89 tot -0,62, p=0,0001; I² = 0%)
  • slaapkwaliteit (N=2) beter met levodopa: gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) van 0,92 (95% BI van 0,52 tot 1,33, p<0,00001; I² = 0%)
  • kwaliteit van leven (N=2) verbeterd met levodopa: 3,23 (95% BI van 1,64 tot 4,82; p<0,0001; I² = 0%) op een visuele analoge schaal van 50 mm
  • drie van de 218 patiënten zetten de behandeling stop, maar bij de patiënten op levodopa deden zich meer ongewenste effecten voor dan bij de placebogebruikers: OR 2,61 (95% BI van 1,35 tot 5,04; p=0,004).
• versus andere actieve producten: ernst van de symptomen (N=2) minder gedaald met levodopa dan met andere actieve producten: gemiddeld verschil van 5,25 (95% BI van 2,1 tot 8,4; p=0,001; I²=55%); niet-significant verschil versus pramipexol en significant verschil in het voordeel van cabergoline
• andere primaire uitkomstmaten: geen significant verschil tussen de groepen.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat levodopa werkzaam is op korte termijn voor de behandeling van RLS. De toename van de RLS-symptomen als gevolg van langdurig gebruik van dopamine-agonisten is onvoldoende geëvalueerd.

Financiering

German Federal Ministry for Education and Research

Belangenconflicten

Vier van de zes auteurs vermelden verschillende connecties met meerdere farmaceutische firma’s.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De methodologische kwaliteit van deze systematische Cochrane review is goed: duidelijke klinische vraag, goed omschreven methodologie, talrijke geraadpleegde bronnen, duidelijke omschrijving van de criteria voor de definitie van RLS, van de in- en exclusiecriteria en van de onderzoekspopulatie, primaire uitkomstmaten die overeenstemmen met de klinische vraag, goed onderbouwde of omschreven meetinstrumenten, correcte vermelding van de resultaten in overeenstemming met de vooropgestelde uitkomstmaten. De methodologie van deze studie voldoet dus aan de kwaliteitscriteria van de Cochrane Collaboration.

De vele methodologische beperkingen van de geïncludeerde studies zetten echter een domper op deze positieve vaststelling. De Cochrane auteurs stelden verschillende vormen van bias vast in de studies. Adequaatheid van de sequentiële toewijzing, concealment of allocation, blindering, beschikbaarheid van alle data: al deze punten vormden een probleem, temeer daar niet alle oorspronkelijke auteurs antwoordden op de vele vragen van de Cochrane reviewers.

Interpretatie van de resultaten

Het RLS-syndroom omvat een geheel van symptomen die kunnen wisselen in de tijd, veroorzaakt soms veel ongemak en kan de slaap verstoren. De aandoening gaat echter niet gepaard met ernstige fysieke verwikkelingen. RLS kan volgen op een ferriprieve anemie, zwangerschap, nierinsufficiëntie, perifere neuropathie of een medicamenteuze behandeling, maar de oorzaak is over het algemeen niet bekend (2).

Omwille van de talrijke vormen van bias in deze studie, geven de auteurs toe dat de GRADE-score (3) van hun resultaten in het beste geval slechts matig is. Volgens de Cochrane methodologie betekent dit dat verdere studies de besluiten van deze studie in belangrijke mate kunnen wijzigen. Enkele geselecteerde studies hebben duidelijke lacunes: de meesten includeerden minder dan 30 patiënten. Als gevolg hiervan is elk verder besluit  onbetrouwbaar. Slechts één studie includeerde 301 patiënten. De diagnostische criteria vormen een ander probleem. Hoewel de studies moesten beantwoorden aan de diagnostische criteria van de International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) (4), vinden we bij de criteria ook ‘respons op dopamine-agonisten’ terug, wat de resultaten van de eerste  studies (versus placebo) zeker heeft beïnvloed en elke interpretatie bijna onmogelijk maakt. We vinden geen enkel NNT of NNH terug. De gemiddelde interventieduur van 24 dagen is te kort voor een chronisch gezondheidsprobleem. Geen enkele evaluatie liep over meerdere maanden of jaren, terwijl de huisarts zijn/haar patiënten gedurende lange periodes opvolgt en voor deze aandoening geen genoegen kan nemen met een evaluatie op korte termijn.

Omwille van het kleine aantal studies en patiënten was het niet mogelijk om de resultaten te analyseren in functie van de ernst van de aandoening, zelfs niet wanneer alle studies in de meta-analyse opgenomen werden. Voor de praktijk is er dus geen enkel besluit mogelijk: wat is de plaats van levodopa voor de behandeling van RLS ten opzichte van andere behandelingen, in functie van de ernst van de aandoening?

Op korte termijn is de risico/batenverhouding van levodopa, pramipexol of cabergoline misschien positief, maar het is mogelijk dat deze geneesmiddelen de symptomen op termijn kunnen verergeren. Bij langdurig gebruik van levodopa heeft 80% van de patiënten kans op verergering van de symptomen van RLS (5). Deze geneesmiddelen hebben bovendien ongewenste effecten zoals nausea, slaperigheid, plotse slaapaanvallen, hallucinaties en psychiatrische stoornissen.

Besluit van Minerva

De resultaten van deze studie tonen aan dat de associatie van levodopa met een dopadecarboxylase-inhibitor op korte termijn werkzaam is bij patiënten met het RLS, waarbij de slaap grondig verstoord is. De studie heeft echter teveel methodologische beperkingen, zodat het niet mogelijk is om een aanbeveling te formuleren. We moeten de veiligheid van een medicamenteuze behandeling afwegen tegen de symptomen die enerzijds erg hinderlijk kunnen zijn, maar anderzijds niet leiden tot ernstige verwikkelingen.

Voor de praktijk

Er is geen enkele op evidentie gesteunde richtlijn beschikbaar over het RLS. Hoewel de niet-medicamenteuze aanpak onvoldoende wetenschappelijk is onderzocht, is een niet-medicamenteuze behandeling met massage, rekoefeningen en slaaphygiënische maatregelen mogelijk (6).

Deze meta-analyse levert een beperkt bewijs voor het nut van levodopa, cabergoline of pramipexol, maar dit bewijs volstaat niet om een aanbeveling te formuleren. Bij erg storend RLS kan men de voordelen en de risico’s van deze medicamenteuze behandelingen samen met de patiënt bespreken en als men uiteindelijk toch beslist om ze voor te schrijven, is een zeer nauwgezette opvolging noodzakelijk.

Referenties

1. Conti CF, de Oliveira MM, Andriolo RB, et al. Levodopa for idiopathic restless legs syndrome: evidence-based review. Mov Dis 2007;22:1943-51.
2. Syndrome des jambes sans repos d’origine médicamenteuse. Rev Prescr 2010;30:270-2.
3. The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group. URL: http://www.gradeworkinggroup.org/intro.htm
4. Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med 2003;4:121-32.
5. Behandeling van het «restless legs syndrome». Folia Pharmacotherapeutica 2011;31:104-5.
6. Les jambes sans repos. Rev Prescr 2006;26:516-20.

Productnamen (juli 2011) :

• Levodopa + dopadecarboxylase-inhibitor: Levodopa / Benserazide Teva®, Prolopa®
• Cabergoline: niet geïndiceerd als antiparkinsonmiddel in België
• Pergolide: Permax®
• Pramipexol: Mirapexin®, Pramipexol Sandoz®, Pramipexol EG®, Pramipexol Mylan®, Sifrol®