Nascholing: EBM begrippen

Een gerandomiseerd en gecontroleerd studie-opzet is de beste garantie om bias te vermijden bij de evaluatie van een behandeling. Door de randomisatie is het mogelijk studie-armen te bekomen met dezelfde kenmerken zodat de onderzochte behandeling en de controlebehandeling de enige verschilpunten uitmaken (1). Op die manier kunnen we elk verschil in resultaten (werkzaamheid, ongewenste effecten) toekennen aan de onderzochte behandeling.

Naargelang de studies volgen minder of meer patiënten het protocol niet. Dit gebeurt omwille van diverse redenen zoals vroegtijdige stopzetting van de actieve behandeling (withdrawal), slechte therapietrouw (compliance), toepassing van de behandeling uit een andere studie-arm (cross-over), geen follow-up gegevens beschikbaar (lost to follow-up) of geen resultaten beschikbaar (missing data). Wanneer een patiënt de studie stopzet, om welke reden ook, noemen we dat ‘drop out’. De bias die ontstaat door de exclusie van deze patiënten in de loop van een studie, noemen we ‘attrition bias’. Deze vorm van vertekening kunnen we remediëren door voor de analyse van de gegevens twee technieken te combineren: een intention to treat analyse met vervanging van de ontbrekende gegevens (2).

Het verschil tussen intention to treat analyse en per protocolanalyse

Voordelen van intention to treat analyse

• Bij een intention to treat analyse analyseert men de resultaten van de patiënten volgens de interventie waar ze initieel aan toegewezen waren, ongeacht of ze de toegewezen behandeling volgden en ongeacht hun evolutie in de studie. Dit is verschillend van een per protocolanalyse waarbij alle patiënten die niet strikt beantwoorden aan de in het protocol vastgelegde criteria, worden uitgesloten bij de analyse. Waarom geniet een intention to treat analyse, op enkele uitzonderingen na, de voorkeur?
• Vooreerst behoudt een intention to treat analyse de oorspronkelijke verdeling van de randomisatie. Afwijkingen van het protocol kunnen te wijten zijn aan het effect van de behandeling. Zo kan een patiënt zijn behandeling stopzetten omwille van onvoldoende effect of omwille van ongewenste effecten. Bij een per protocolanalyse sluit men de resultaten van deze patiënten uit op basis van informatie na randomisatie. Dat komt neer op een post-hoc selectie van de resultaten. De garantie van de randomisatie geldt dus niet meer voor de geselecteerde ‘subgroep’. Dat heeft een vertekening van de resultaten voor gevolg. Een intention to treat analyse daarentegen behoudt de initiële vergelijking tussen de studie-armen.
• Verder weerspiegelt een intention to treat analyse beter het effect van de behandeling in de dagelijkse praktijk. Een per protocolanalyse kan de patiënten die niet therapietrouw zijn (bv. deze die minder dan 80% van het te evalueren geneesmiddel namen) of deze die de behandeling van de andere onderzoeksgroep kregen, uitsluiten uit de analyse. Deze vorm van analyse geeft beter het absolute effect weer van de behandeling (bv. farmacologisch of chirurgisch). Een intention to treat analyse daarentegen weerspiegelt beter het effect in de dagelijkse praktijk waar patiënten minder therapietrouw zijn en waar therapeutische opties kunnen veranderen (cross-over). Op die manier is de intention to treat analyse de meest relevante omdat ze het klinische effect evalueert in omstandigheden die best overeenkomen met de dagelijkse praktijk.

In het voorbeeld hierboven weerspiegelt de intention to treat analyse de dagelijkse realiteit van de therapeutische keuze tussen antibiotica (‘nieuwe’ te evalueren behandeling) en chirurgie (conventionele behandeling). De keuze van de chirurg (32%) of van de patiënt (13%) voor een chirurgische interventie in de antibioticumgroep wijst er op hoe moeilijk het is een nieuwe behandeling toe te passen in de praktijk (in dit geval in een studiecontext, daarbuiten waarschijnlijk nog moeilijker).

Het nut om de twee analyses uit te voeren

Vervangen van ontbrekende gegevens

Als voor sommige patiënten gegevens ontbreken, is het nodig de niet beschikbare gegevens te vervangen, om ‘attrition bias’ te vermijden. Deze procedure is reeds besproken in Minerva (6).

Nüesch et al. publiceerden in 2009 (7) een onderzoek waarbij ze aantoonden dat de inclusie van studies zonder intention to treat analyse (dus zonder de uitgevallen patiënten) de resultaten van de meta-analyse beïnvloedt. Zij wijzen er op dat auteurs van een publicatie dit aspect niet steeds evalueren.

Referenties

1. Guyatt G, Devereaux PJ. The principle of intention-to-treat. In Guyatt G, Rennie D, Hayward R. User’s guide to the medical literature. AMA, 2002.
2. Cucherat M. Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale. www.spc.univ-lyon1.fr/polycop/
3. Chevalier P. Acute appendicitis: antibiotica een alternatief voor appendectomie?  Minerva 2010;9(1):2-3.
4. Chevalier P. Non-inferioriteitsstudies: het nut, de beperkingen en de valkuilen. Minerva 2009;8(6):88.
5. Chevalier P. Na majeure electieve orthopedische ingreep: eerder rivaroxaban dan een heparine met laag moleculair gewicht? Minerva 2008;7(10):148-9.
6. Chevalier P. Wel of geen LOCF ? Wanneer gegevens ontbreken… Minerva 2008;7(7):112.
7. Nüesch E, Trelle S, Reichenbach S, et al. The effects of excluding patients from the analysis in randomised controlled trials: meta-epidemiological study. BMJ 2009;339:b3244.