Achtergrond

Volgens de actuele richtlijnen is de herhaalde toediening van kortwerkende bronchodilatoren via inhalatie de eerstekeuzebehandeling voor astma-exacerbaties (1). Indien nodig worden hier systemische corticosteroïden en zuurstof aan toegevoegd. Kan een aërosol met de vaste associatie formoterol (langwerkend beta-2-mimeticum met snelle werking) + inhalatiecorticosteroïden ook nuttig zijn?

Samenvatting

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED en PsycINFO (april 2008)
• handmatige zoektocht in tijdschriften voor pneumologie, in congressyllabi en op websites van klinische studies en van farmaceutische firma’s
• raadpleging van experten en betrokken farmaceutische firma’s.

Geselecteerde studies

• gerandomiseerde studies of parallelgroepenstudies
• vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van aërosol met een vaste combinatie van formoterol en inhalatiecorticosteroïd (budesonide) versus een kortwerkend beta-2-mimeticum (terbutaline, salbutamol) of alleen formoterol, bij exacerbaties
• minimum studieduur: twaalf maanden
• onderhoudsbehandeling: inhalatiecorticosteroïd + langwerkend beta-2-mimeticum (LABA), alleen inhalatiecorticosteroïd of geen onderhoudsbehandeling
• exclusie: studies op spoeddiensten
• drie studies behouden: SOMA (volwassenen), SMILE en STAY (volwassenen en kinderen).

Bestudeerde populatie

• kinderen (vier tot elf jaar) en volwassenen met een diagnose van chronisch astma en afhankelijk van de oorspronkelijke publicatie: 
  • mild astma (SOMA-studie) zonder onderhoudsbehandeling
  • matig tot ernstig astma, niet onder controle ondanks hoge dosis inhalatiecorticosteroïden (ongeveer 700 µg per dag voor volwassenen) en met een klinisch ernstige exacerbatie in het voorbije jaar (SMILE en STAY).

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaten: exacerbaties die hospitalisatie en gebruik van orale corticosteroïden vereisen, ernstige ongewenste effecten (incl. mortaliteit en levensbedreigende gebeurtenissen)
• secundaire uitkomstmaten: niet-gespecifieerde exacerbaties, ESW, PEF, aantal rescuegeneesmiddelen per dag, symptomen, kwaliteit van leven, ongewenste effecten, studie-uitval.

Resultaten

• Primaire uitkomstmaten

  1. Volwassenen zonder onderhoudsbehandeling: met budesonide + formoterol versus alleen formoterol zijn er geen gegevens over exacerbaties die hospitalisatie of gebruik van orale corticosteroïden vereisen; meer ongewenste effecten met de combinatie budesonide + formoterol

  2. Onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden en budesonide + formoterol voor exacerbaties: geen gegevens (geen studies)

  3. Onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden + LABA en voor exacerbaties budesonide + formoterol versus terbutaline voor exacerbaties bij matig tot ernstig astma: de associatie van budesonide + formoterol vermindert significant het aantal volwassenen dat nood heeft aan een oraal corticosteroïd (OR 0,54; 95% BI van 0,44 tot 0,65) en het aantal kinderen met niet-fatale ernstige ongewenste effecten (OR 0,11; 95% BI van 0,02 tot 0,48)

  4. Onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden + LABA en voor exacerbaties budesonide + formoterol versus alleen formoterol (één studie, 3 394 volwassenen met matig tot ernstig astma): geen significant verschil voor exacerbaties die hospitalisatie vereisen, significante vermindering van het rescuegebruik van orale corticosteroïden (OR 0,74; 95% BI van 0,56 tot 0,99), geen verschil voor niet-fatale ongewenste effecten

  5. Mild astma zonder onderhoudsbehandeling: geen voordeel van budesonide + formoterol versus alleen formoterol.

• Secundaire eindpunten: de verschillen zijn niet significant of klinisch niet belangrijk.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat de associatie van budesonide + formoterol bij mild astma geen belangrijk klinisch voordeel biedt. Twee studies includeren patiënten met ernstiger astma, niet onder controle met inhalatiecorticosteroïden en met minstens één exacerbatie tijdens het voorbije jaar. In dit geval vermindert de associatie van budesonide + formoterol als onderhoudsbehandeling en als behandeling voor exacerbaties significant het risico van exacerbaties met nood aan orale corticosteroïden in vergelijking met budesonide + formoterol als onderhoudsbehandeling en terbutaline of formoterol als behandeling van exacerbaties. Bij kinderen met astma, niet onder controle met inhalatiecorticosteroïden, komen minder ernstige ongewenste effecten voor met een onderhoudsbehandeling en behandeling van exacerbaties met budesonide + formoterol (aan een exploratieve niet-erkende dosis) in vergelijking met terbutaline.

Financiering van de studie

Intern: NHS R&D, UK; extern: geen.

Belangenvermenging van de auteurs

Geen bekend.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De systematische zoektocht in de literatuur is gebaseerd op de databank van de Cochrane Airways Group Specialised Register of Ttrials en aangevuld met andere bronnen. De auteurs beschrijven een nauwgezette studieselectie, gegevensextractie en -verwerking. Ze gebruiken vier criteria om het risico van bias op te sporen in de geïncludeerde studies: sequentiële toewijzing bij de randomisatie, concealment of allocation, blindering van de deelnemers en studie-uitval. Alle behouden studies voldoen aan deze criteria, behalve voor ‘concealment of allocation’ dat in de oorspronkelijke studies onvoldoende beschreven was. De auteurs pasten de I²-test van Higgins toe om heterogeniteit op te sporen.

Interpretatie van de resultaten

In een commentaar op één van de SMILE-studiepublicaties merkt Kohn (2) op dat de twee gebruikte vergelijkingsproducten (inhalatiecorticosteroïden en LABA) in andere studies niet bewezen hebben werkzaam te zijn voor de behandeling van exacerbaties van astma. Minerva maakte reeds eerder deze bemerking naar aanleiding van het verdubbelen van de dosis inhalatiecorticosteroïden bij een exacerbatie (3): bij patiënten van wie de astmasymptomen tijdelijk toenemen, kan het verdubbelen van de onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroïden de nood aan een behandeling met orale corticosteroïden (prednison) niet reduceren. Volgens Kohn is het niet zeker dat budesonide + formoterol als optie voor onderhoudsbehandeling en behandeling van exacerbaties superieur is aan de optimalisatie van astmacontrole met een hogere vaste onderhoudsdosis. In een commentaar op één van de STAY-studiepublicaties bij volwassen, stelt Rees (4) dezelfde vraag en wijst op een therapeutisch alternatief in de vorm van een onderhoudsbehandeling die een betere controle garandeert.

Ongewenste effecten

De ongewenste effecten van deze behandeling zijn in deze meta-analyse niet nader beschreven. Voornamelijk op basis van de SMART-studie vermeldde Minerva in verband met LABA bij astma reeds eerder de voordelen en de potentiële risico’s van ernstige exacerbaties en zelfs van sterfte in vergelijking met placebo (5). Ook het risico van groeivertraging met inhalatiecorticosteroïden is reeds aangehaald in Minerva (6).

Andere studies

De beide auteurs van de hier besproken meta-analyse voerden ook een andere meta-analyse uit (7) waarbij ze de associatie van budesonide + formoterol als onderhoudsbehandeling en behandeling van exacerbaties vergeleken met inhalatiecorticosteroïden als onderhoudsbehandeling en een afzonderlijke behandeling voor exacerbaties. Vijf studies (5 378 volwassenen met astma) bevatten een vergelijking met de best gangbare behandeling voor exacerbaties. De combinatiebehandeling verminderde het aantal exacerbaties met hospitalisaties niet en evenmin het aantal exacerbaties met nood aan orale corticosteroïden. Drie studies (n= 4 209) vergeleken deze combinatiebehandeling met een onderhoudsbehandeling met een hogere dosis budesonide en een behandeling van de exacerbaties met terbutaline. Het aantal exacerbaties met hospitalisatie verminderde niet significant maar de nood aan orale corticosteroïden daalde wel significant (OR 0,54; 95% BI van 0,45 tot 0,64 met een NNT van 14; 95% BI van 12 tot 18 voor 41 maanden behandeling).

Voor de praktijk

In meerdere commentaren is de vraag gesteld waarom er in de individuele studies geen vergelijking met een geoptimaliseerde onderhoudsbehandeling was opgenomen. Een analyse van bijkomende publicaties over het nut van een aërosol met vaste associatie van formoterol en budesonide bij astma-exacerbaties (7) toont aan dat er, behalve een eventueel effect op de gemiddelde dosis inhalatiecorticosteroïden, geen meerwaarde is in vergelijking met de gewone referentiebehandeling, waarbij ook de associatie als onderhoudsbehandeling gebruikt wordt. In het geval van exacerbaties bij mild astma heeft deze vaste associatie geen bewezen voordeel. Bij volwassenen met matig tot ernstig astma, niet onder controle ondanks hoge doses inhalatiecorticosteroïden, is er wel een voordeel aangetoond: verminderd risico van exacerbaties met nood aan orale corticosteroïden. Een onderhoudsbehandeling en behandeling van exacerbaties met budesonide + formoterol vermindert echter het aantal exacerbaties met hospitalisatie niet in vergelijking met budesonide + formoterol als onderhoudsbehandeling en terbutaline of formoterol als behandeling van exacerbaties. Bij kinderen is er geen enkel voordeel aangetoond, maar zijn er eventueel wel minder ongewenste effecten met een vaste associatie (die niet erkend is voor kinderen jonger dan zes jaar). Rekening houdende met deze beperkingen is het niet nodig de huidige richtlijnen voor de behandeling van astma-exacerbaties in vraag te stellen.

Besluit

Deze meta-analyse brengt een zeer beperkt bewijs aan dat de vaste associatie formoterol + budesonide nuttig kan zijn voor de behandeling van exacerbaties bij volwassenen of kinderen met matig tot ernstig astma, niet onder controle met een onderhoudsbehandeling. Een andere meta-analyse wijst echter op het ontbreken van een bewezen meerwaarde voor deze vaste associatie als onderhoudsbehandeling en behandeling van exacerbaties in vergelijking met een conventionele behandeling.

Referenties

1. GINA. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2006. www.ginasthma.com
2. Kohn ML. Budesonide-formoterol for maintenance and as needed reliever treatment reduced asthma exacerbations. Evid Based Med 2007;12:9.
3. Sturtewagen JP. Is verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden bij falende astma-therapie zinvol? Minerva 2004;3(10):161-3.
4. Rees JP. Maintenance plus as needed budesonide plus formoterol was better than fixed dose for severe exacerbations in asthma. Evid Based Med 2005;10:116.
5. Chevalier P. Astma en langwerkende bèta2-mimetica. Minerva 2007;6(5):74-6.
6. Degryse J. Vroeg starten met budesonide bij mild persisterend astma? Minerva 2004;3(10):163-5.
7. Cates CJ, Lasserson TJ. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus inhaled steroid maintenance for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2009, Issue 2.

Productnamen en doseringen

Symbicort® budesonide 160µg + formoterol fumaraat 4,5 µg / dosis

Symbicort® budesonide 320µg + formoterol fumaraat 9 µg / dosis