Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

Achtergrond

In de HOPE (1)-, PROGRESS (2)- en EUROPA (3)-studies is bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten zonder hartfalen het nut aangetoond van angiotensineconversie-enzyminhibitoren (ACE-I) op eindpunten zoals een vermindering van het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en CVA). De werkzaamheid van sartanen (angiotensine-II-receptorantagonisten) is minder goed aangetoond bij deze patiëntengroep. De hier besproken meta-analyse gaat de werkzaamheid en de veiligheid na van ACE-I bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten zonder hartfalen en het potentiële voordeel van sartanen bij dezelfde indicatie.

Samenvatting

Methodologie

Systematische review met meta-analyses

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, Cochrane Database, ISI Web of Sciences en SCOPUS, tot juni 2012
• referentielijsten van de gevonden artikels en raadpleging van collega’s voor bijkomende studies.

Geselecteerde studies

• RCT’s die de werkzaamheid van ACE-I of sartanen vergelijken met placebo bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten zonder hartfalen en die klinische gebeurtenissen vermelden (incl. globale en cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, beroerte en nieuw ontstaan hartfalen en diabetes)
• exclusiecriteria: patiënten met systolisch of diastolisch hartfalen
• geen taalrestrictie
• inclusie van 26 RCT’s: 13 RCT’s vergelijken een ACE-I met placebo en 13 vergelijken een sartaan met placebo.

Bestudeerde populatie

• 108 212 patiënten in het totaal: 53 791 patiënten in de studies met ACE-I en 54 421 patiënten in de studies met sartanen
• ACE-I: gemiddelde leeftijd van 58,3 jaar (SD 8,3); 26% vrouwen
• sartanen: gemiddelde leeftijd van 57,7 jaar (SD 13,1); 44% vrouwen
• studieduur gelijklopend in beide groepen: 2 tot 6,5 jaar (gemiddeld 3,68 jaar; SD 1,11).

Uitkomstmeting

• samengestelde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en CVA
• afzonderlijke eindpunten van de samengestelde uitkomstmaat, globale mortaliteit, nieuwe gevallen van hartfalen en diabetes
• intention to treat analyse en analyse volgens het random effects model.

Resultaten

• zie tabel
• geen statistisch significante vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit.

Tabel. Resultaten van de verschillende uitkomstmaten voor de werkzaamheid van ACE-I en sartanen versus placebo, uitgedrukt in OR (met 95% betrouwbaarheidsinterval), p-waarde en RRR.

NS: statistisch niet-significant

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten zonder hartfalen, ACE-I en sartanen het risico van de samengestelde uitkomstmaat (cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en CVA) doen dalen. ACE-I reduceren ook het risico van globale mortaliteit en van recent ontstaan hartfalen en diabetes. Voor patiënten bij wie een ACE-I niet kan gebruikt worden, zijn sartanen dus een valabele therapeutische optie om het mortaliteits- en morbiditeitsrisico te doen dalen.

Financiering van de studie

Niet vermeld.

Belangenconflicten van de auteurs

1 auteur verklaart onderzoeksgelden en sprekersvergoedingen te hebben ontvangen van 3 farmaceutische firma’s en maakte deel uit van studiestuurgroepen van Amgen; de andere auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben die relevant zijn voor deze publicatie.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze meta-analyse is opgezet volgens de PRISMA-richtlijnen (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) (4). De selectie van de studies en de extractie van de gegevens gebeurde door twee auteurs onafhankelijk van elkaar, met overleg en consensus in het geval van discrepanties. De verschillende stappen van de meta-analyse zijn duidelijk beschreven. Voor de evaluatie van de methodologische kwaliteit gebruikten de auteurs de Detsky-methode (5). Deze methode is niet gratis beschikbaar en wordt niet vaak gebruikt (451 maal geciteerd in Google Scholar van 1993 tot 2013) (6). De auteurs evalueerden de heterogeniteit met de Q- en de I2-testen, maar de resultaten zijn slecht leesbaar. Ze vergeleken de patiëntkenmerken in beide onderzoeksgroepen. In een metaregressie-analyse gingen ze het effect na van factoren die mogelijks de uitkomstmaat kunnen beïnvloeden: demografische kenmerken, BMI, aantal patiënten met coronaire pathologie, diabetes en hypertensie, bloeddrukwaarden en verschillen in bloeddruk tussen aanvang en einde van de studie, huidige behandeling, duur van de follow-up en kwaliteit van de studies. De auteurs vonden geen aanwijzingen dat er sprake was van publicatiebias. Ze vermelden niet of ze de klassieke risico’s van bias onderzochten en kennen ook nergens een niveau van bewijskracht toe. Behalve voor recente ontwikkeling van hartfalen en diabetes onderzochten de auteurs geen andere ongewenste effecten.

Resultaten in perspectief

Om een idee te krijgen van het begrip ‘majeur cardiovasculair risico’ in deze meta-analyse, moeten we kijken naar de patiëntkenmerken van de studies: hypertensie, hypertensie + type 2-diabetes + micro-albuminurie, antecedenten van CVA of TIA, diabetische nefropathie, coronaropathie, ongecompliceerde type 1-diabetes, diabetische retinopathie, glucose-intolerantie én cardiovasculair lijden of cardiovasculair risico, nierinsufficiëntie, en andere occlusieve arteriële pathologie dan de coronaire. In 8 van de 13 studies met sartanen zijn alle patiënten diabetici, terwijl dit slechts in 1 studie met ACE-I het geval is. Zeven van de 13 studies met sartanen includeren meer dan 74% patiënten met hypertensie in tegenstelling tot slechts 2 in de ACE-I-studies. In de ACE-I-studies zijn vooral patiënten met coronaropathie opgenomen (in 7 van de 13 studies gaat het over alle patiënten). De patiëntkenmerken verschillen dus erg in beide onderzoeksgroepen. Bij de ACE-I was de heterogeniteit alleen significant (p=0,002) voor de samengestelde uitkomstmaat en bij de sartanen alleen voor cardiovasculaire mortaliteit (p=0,012).

De auteurs gebruikten de geaggregeerde resultaten van de studies en niet de individuele patiëntgegevens. De interpretatie van de resultaten is dus bijzonder moeilijk.

Deze systematische review met meta-analyses bevat geen directe vergelijking tussen ACE-I en sartanen. Voorzichtigheid is dus geboden bij de veralgemening van de resultaten.

Dit is de enige meta-analyse die de werkzaamheid van ACE-I en sartanen evalueert in functie van een globaal verhoogd cardiovasculair risico. Alle andere meta-analyses includeren patiënten met een specifiek cardiovasculair risico en geven dus alleen maar antwoord voor deze specifieke context. In de meta-analyse van Kunz et al. (7) gaat het bv. om patiënten met nefropathie in het stadium van micro-albuminurie of van proteïnurie. In deze meta-analyse hebben sartanen en ACE-I eenzelfde proteïnurieverlagend effect (8). Het BCFI raadt de associatie van een ACE-I met een sartaan af (9). In 2014 besprak Minerva de meta-analyse van Lv et al. bij patiënten met diabetes en al dan niet met hypertensie (10,11). Bij deze populatie zijn ACE-I nuttig voor de preventie van micro-albuminurie en voor de vermindering van de globale mortaliteit. De EUROPA-studie onderzocht het effect van perindopril bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte en normale bloeddrukwaarden (3): 8 mg per dag vermindert het aantal coronaire revascularisaties en het aantal hospitalisaties voor angor (12). Volgens de Belgische richtlijn over hypertensie is een bèta-blokker de eerste optie bij hypertensiepatiënten met coronair lijden en kan in het geval van angor hieraan een calciumantagonist toegevoegd worden (13). Scarietta et al. publiceerden in 2011 een netwerk meta-analyse over de preventie van hartfalen bij patiënten met gecompliceerde hypertensie (14). Deze meta-analyse toonde aan dat thiazidediuretica in vergelijking met placebo een goede eerstekeuzebehandeling zijn, zelfs aan lage doses, net zoals ACE-I en sartanen (15). Deze resultaten sluiten aan bij de besluiten van de meta-analyse van Bangalore et al. (16). Bij de bespreking van deze meta-analyse in Minerva, maanden we aan tot voorzichtigheid bij het gebruik van bèta-blokkers als eerste keuze voor de preventie van hartfalen bij (zeer) oude hypertensiepatiënten, omwille van het verhoogde risico van CVA (17).

Besluit van Minerva

Deze systematische review met meta-analyses heeft enkele methodologische beperkingen en toont aan dat ACE-I bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten zonder hartfalen leiden tot een daling in het risico van globale mortaliteit en van nieuwe episodes van hartfalen en diabetes. ACE-I en sartanen doen het risico van een samengestelde uitkomstmaat (cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en CVA) verminderen.

Voor de praktijk

De Belgische hypertensierichtlijn vermeldt dat bij het niet bereiken van de streefwaarde, het vaak nodig is om 2 of meer antihypertensiva met een verschillend werkingsmechanisme te combineren (13). Men verkrijgt immers een additief bloeddrukverlagend effect door geneesmiddelen met een verschillend werkingsmechanisme te combineren (GRADE 1B).

De keuze voor een bepaalde associatie hangt af van welke co-morbiditeit aanwezig is. Bij hypertensiepatiënten met coronair lijden wordt gestart met een bèta-blokker, waaraan bij angor een calciumantagonist kan worden toegevoegd (GRADE 1B). De Belgische richtlijn over type 2-diabetes (18) stelt dat het nuttig is om de bloeddruk te controleren bij diabetes, zonder een voorkeur te geven aan een bepaald antihypertensivum. De richtlijn wijst op het nut van ACE-I om een strikte bloeddrukcontrole te bekomen in het geval van micro- albuminurie, omdat ACE-I de enige antihypertensiva zijn waarvan is aangetoond dat ze de mortaliteit verlagen. De hier besproken meta-analyse stelt de huidige aanbevelingen niet in vraag, die therapeutische opties voorstellen in functie van goed omschreven patiëntengroepen.

Referenties

1. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.
2. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
3. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.
4. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ 2009;339:b2535.
5. Detsky AS, Naylor CD, O’Rourke K, et al. Incorporating variations in the quality of individual randomized trials into meta-analysis. J Clin Epidemiol 1992;45:255- 65.
6. http://scholar.google.ca/citations?view_op=view_citation&hl=en&user=R064zwoAAAAJ&citation_for_view=R064zwoAAAAJ:9yKSN-GCB0IC, consulté le 26 novembre 2013.
7. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148:30-48.
8. Persu A. Verlaging van proteïnurie met sartanen, alleen of in combinatie. Minerva 2009;8(3):38-9.
9. Dubbele inhibitie van het renineangiotensinesysteem (RAS) wordt niet aanbevolen. Folia Pharmacotherapeutica 2013;40:68-70.
10. Vanhaeverbeek M. Antihypertensiva voor de preventie van diabetische nefropathie? Minerva 2014;13(1):2-3.
11. Lv J, Perkovic V, Foote CV, et al. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 12.
12. De Cort P. Antihypertensiva bij normotensieve patiënten met coronaire hartziekte. Minerva 2006;5(5):78-82.
13. De Cort P, Christiaens T, Philips H, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2009;38:340-61.
14. Sciarretta S, Palano F, Tocci G, et al. Antihypertensive treatment and development of heart failure in hypertension: a Bayesian network meta-analysis of studies in patients with hypertension and high cardiovascular risk. Arch Intern Med 2011;171:384-94.
15. De Cort P. Chloortalidon, beste keuze maar niet beschikbaar. [Editoriaal] Minerva 2012;11(7):79.
16. Bangalore S, Wild D, Parkar S, et al. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;52:1062-72.
17. De Cort P. ß-blokkers in de primaire preventie van hartfalen bij patiënten met hypertensie Minerva 2009;8(5);70.
18. Wens J, Sunaert P, Nobels F, et al. WVVH-VDV Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Diabetes Mellitus type 2. Berchem/Gent: WVVH/VDV, 2005.